Синдром Cтивенса Джонсона — причины развития, диагностика и лечение

Актуальность

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) относятся к редким острым жизнеугрожающим заболеваниям кожи и слизистых, индуцированным у детей преимущественно инфекциями и/или лекарственными средствами (ЛС) (тяжелые кожные побочные реакции; эпидермолитические лекарственные реакции) [1–6].

В современном классификаторе болезней (МКБ-10) ССД и ТЭН объединены в рубрике «Болезни кожи и подкожной клетчатки» (L50–L54) под общим названием «эритема многоформная» с кодами L51.1 и L51.2 соответственно [2, 6]. Эти два синдрома рассматривают как разные по тяжести клинические варианты единого патологического процесса, отличающиеся по распространенности отслоения эпидермиса относительно общей площади поверхности тела пациента.

Согласно современной концепции ССД представляет собой «малую форму» ТЭН, когда общая площадь отслойки эпидермиса занимает не более 10%, однако при этом у пациента могут быть и глубокие поражения слизистых оболочек (как минимум двух органов): гортани, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря или уретры.

Выделяют переходную форму — так называемый перекрестный (overlap) ССД/ТЭН, когда наблюдается отслойка эпидермиса 10–30% кожного покрова. Собственно ТЭН сопровождается массивным эпидермолизом на площади более 30% поверхности тела [1, 2, 4]. В каждом случае тяжесть течения аллергической реакции соответствует тяжести прогноза жизни больного, поскольку распространенное отслоение эпидермиса и образование обширных эрозий на коже и слизистых оболочках сопровождаются тяжелыми водно-электролитными нарушениями, массивной потерей белка и серьезной угрозой развития сепсиса ввиду потери барьерной функции.

Летальность при ССД составляет 5,0–7,5%, а при ТЭН возрастает до 30–35%, достигая 50%. Основной причиной смерти является сепсис: треть больных ТЭН погибают от инфекционных осложнений, вызванных золотистым стафилококком и синегнойной палочкой [1, 2, 4–6].

Частота встречаемости ССД, по разным данным, составляет 0,4–6,0 на 1 млн населения и увеличивается с возрастом пациентов. Синдром встречается во всех возрастных группах: часто у лиц 20–40 лет и крайне редко в первые 3 года жизни ребенка; сведения о гендерных различиях заболеваемости противоречивы [1, 2, 4].

Диагностика

В настоящее время основополагающими в верификации диагноза ССД являются клинические критерии. Диагноз очевиден при наличии типичных по внешнему виду высыпаний, при быстром прогрессировании кольцевидных элементов в буллы с положительным симптомом Никольского и одновременном вовлечении в патологический процесс слизистых оболочек не менее двух органов.

Дифференциально-диагностическими критериями ССД

в синдроме ССД/ТЭН являются: характер элементов сыпи (распространенные багрово-синюшные, красные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы) и площадь отслоения эпидермиса менее чем на 10% поверхности тела. Площадь поражения возможно оценить приблизительно через 72 ч при стабилизации процесса на фоне стартовой терапии и прекращении новых высыпаний; столько же времени отводится и на верификацию основного диагноза [1, 2].

Методом дополнительной и дифференциальной диагностики ССД/ТЭН (с аутоиммунными буллезными дерматозами, острым генерализованным пустулезом, стафилококковым синдромом обожженной кожи) может служить гистологическое исследование кожи (биопсия). При ССД/ТЭН наблюдаются: тотальный некроз кератиноцитов базального слоя эпидермиса; образование щели над базальной мембраной; отслойка эпидермиса с образованием субэпидермальных булл; вакуольная дегенерация в глубоких слоях эпидермиса; незначительная воспалительная (лимфоцитарная) инфильтрация в зоне перехода эпидермиса в дерму; в клеточном инфильтрате обнаруживаются макрофаги и дендроциты.

В период реконвалесценции реэпителизация происходит за счет миграции кератиноцитов из здоровых участков кожи в пораженные. При иммуноморфологическом (иммунофлуоресцентном) исследовании биоптата (криостатные срезы) редко и непостоянно обнаруживается отложение иммунных комплексов в коже и в мелких сосудах сосочкового слоя дермы (периваскулярно), поскольку в генезе ССД превалирует гиперчувствительность замедленного (неиммунокомплексного) типа [1, 2].

Клиническая картина ссд и тэн

В типичных случаях манифестации ССД предшествует клиническая картина банального острого респираторного заболевания (ОРЗ) с признаками поражения верхних дыхательных путей: стойкая лихорадка, симптомы интоксикации, боли в горле, мышцах и суставах; продромальный период может длиться от 1 сут до 3 нед.

Дальнейшие события развиваются внезапно и стремительно: на коже лица, предплечий, голеней, кистей и стоп, в межпальцевых промежутках появляются множественные полиморфные высыпания (эритематозные, папулезные, везикуло-буллезные с серозным или геморрагическим содержимым) багрово-синюшного цвета с пепельным оттенком (геморрагические) или сливающиеся ярко-красные (эритематозные); высыпания появляются волнообразно, с интервалом в несколько дней.

В зоне высыпаний отмечается зуд или жжение. Пузыри на поверхности пятен появляются в течение нескольких часов, покрывают их частично или полностью; на ладонно-подошвенной поверхности пузыри напряженные, на гладкой коже — дряблые. Покрышки пузырей быстро и легко разрушаются ввиду отслоения эпидермиса (

положительный симптом Никольского

), вскрываясь, они образуют обширные (в результате слияния) ярко-красные болезненные эрозированные мокнущие поверхности, окаймленные обрывками покрышек пузырей («эпидермальный воротник»), кожные лоскуты напоминают влажную папиросную бумагу. Площадь эксфолиации достигает максимума в течение 72 ч после манифестации.

Площадь отслоения эпидермиса при обширных поражениях в разных анатомических областях у детей старше 15 лет определяют, используя «правило девяток», а у детей младше 15 лет — «правило ладони» (1%), и выражают в процентах от общей поверхности тела пациента [1, 2].

Начальные элементы на коже могут иметь неспецифический вид, но в течение 24–48 ч превращаются в плоскую атипичную мишеневидную форму — два цветовых кольца с нечеткими контурами (центробежное распространение пятна): центральный ярко-красный диск с пузырьком и более светлая зона периферии.

Плоские атипичные мишеневидные элементы характерны для ССД, они отличаются от типичных, имеющих три четких кольца, определяющих диагноз экссудативной многоформной эритемы. Поражается преимущественно кожа лица, дистальных отделов конечностей и туловища, однако кожа волосистой части головы всегда интактна.

Возможна стадия диффузной эритемы без высыпаний, симптом Никольского при этом отрицательный, поэтому крайне важно постоянно наблюдать за симптомом, контролируя начало эпидермально-дермального «расщепления». Для ССД характерно вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек, особенно в области естественных выходных отверстий: полости рта, носа, глаз, красной каймы губ, половых органов, перианальной области: из появившихся пузырьков быстро образуются эрозии, часто с геморрагическим содержимым или покрытые грязно-серым налетом (при присоединении бактериальной инфекции).

При развитии стоматита пациенты жалуются на боль и жжение, повышенную саливацию, чувствительность при глотании (отказываются от приема пищи), затруднение артикуляции; элементы сыпи и эрозии обнаруживаются в преддверии рта, на небе, внутренней поверхности щек, небных дужках, задней стенке глотки, гортани, наблюдается отечность языка.

На красной кайме губ образуются толстые буро-коричневые геморрагические корки, при снятии налетов и корок слизистые легко кровоточат. При поражении глаз беспокоит светобоязнь, наблюдается блефароконъюнктивит (в т. ч. мембранозный), возникает риск развития язвы роговицы и увеита.

При поражении слизистой уретры больные жалуются на болезненное мочеиспускание, развиваются баланит, уретрит, вульвовагинит. В процесс может вовлекаться слизистая оболочка верхних отделов пищеварительного тракта, описаны поражения кишечника (эрозивный колит).

Возможна вовлеченность в патологический процесс внутренних органов. При благоприятном течении регенераторный процесс на коже требует от 2 до 3 нед., повторных высыпаний в зоне ранее пораженных участков кожи обычно не наблюдается, эпителизация на слизистых оболочках происходит медленнее.

В исходе тяжелого заболевания с осложнениями больного могут развиться: хронические воспаления и рубцовые деформации, причем наиболее распространены (44%) кожные (хроническая экзема, гипо- или гиперпигментация, потеря или дистрофия ногтей, гипогидроз, формирование рубцов, алопеция) и офтальмические (синдром «сухого глаза», хронический конъюнктивит, трихиаз, эрозия роговицы, симблефарон — сращение конъюнктивы века с конъюнктивой глазного яблока) изменения; хронические эрозии полости рта, ксеростомия; в урогенитальном тракте — синехии, рубцовые стриктуры и стеноз влагалища, хронические эрозии половых органов; в желудочно-кишечном тракте — стенозы и стриктуры пищевода, перианальные абсцессы и рубцы [1, 2, 4, 6].

Клиническое наблюдение

    Приводим клиническое наблюдение случая ССД, развившегося у подростка 14 лет на фоне приема ЛС.

    Мальчик, проживающий в Москве, доставлен машиной скорой медицинской помощи в ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗМ», госпитализирован в боксированное отделение с

диагнозом

: ОРВИ, афтозный стоматит, острый вирусно-бактериальный конъюнктивит, баланопостит. Из анамнеза известно, что ребенок рожден от первой нормально протекавшей беременности, первых срочных самостоятельных родов, вес и рост при рождении — 3100 г и 52 см.

Раннее развитие соответствовало возрасту, привит по возрасту. Аллергоанамнез не отягощен. Болеет редко, в 5 лет перенес ветряную оспу. Мальчик заболел остро 7 дней назад: поднялась температура (38,5 °С), беспокоила боль в горле. Получал симптоматическую терапию: жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен), полоскание рта антисептиками.

На 3-й день на фоне температуры появились пузырьковые высыпания на губах и во рту, очаговые наложения на миндалинах, отек век с гнойным отделяемым. Ребенок осмотрен участковым врачом, диагноз: ОРВИ, афтозный стоматит, острый вирусно-бактериальный конъюнктивит.

Назначены амоксициллин клавулановая кислота (per os) и ацикловир (в возрастных дозировках), продолжена симптоматическая терапия. Однако лихорадка сохранялась (38,5–39 °С), ребенок нуждался в регулярном приеме антипиретиков, появилась выраженная слабость, отсутствовал аппетит, беспокоила боль в горле, усилились воспалительные изменения со стороны слизистых глаз, ротовой полости, появились покраснение и припухлость в области головки полового члена, пузырьковые высыпания в области крайней плоти — все это явилось показанием для госпитализации в стационар.

Осмотр при поступлении в отделение (7-й день болезни): состояние тяжелое, в сознании. Температура 39,2 °С, стойкая, с минимальным ответом на прием жаропонижающих препаратов. Аппетит резко снижен. Выраженная слабость, АД 90/60 мм рт. ст. Отек век, гиперемия конъюнктив с гнойным отделяемым.

На губах геморрагические корочки. На слизистой ротовой полости множественные болезненные эрозии; миндалины отечны (II–III степень) с белыми наложениями. На коже туловища рассеянные элементы сыпи в виде ограниченных пятен, на ладонной поверхности левой руки свежие единичные мелкие пузырьки.

Катаральных явлений нет. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Тоны сердца звучные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Половые органы гиперемированы, отечны, на крайней плоти единичные эрозии. Мочеиспускание безболезненное.

Предварительный диагноз:

острая респираторная вирусно-бактериальная инфекция, афтозный гингивостоматит (герпетической этиологии?), острый конъюнктивит, острый баланопостит. Назначена комплексная терапия: замена антибиотика (на цефалоспорин 3-го поколения) с продолжением противовирусной терапии (ацикловир, интерферон альфа-2b), обработка антисептиками слизистых оболочек глаз, ротовой полости и наружных половых органов.

В течение 48 ч на коже головы, туловища, конечностей появились отечные, четко отграниченные, округлые папулы розово-красного цвета с цианотичным наружным контуром по типу атипичных «мишеней», в центре которых в динамике формировались пузырьки диаметром от 0,3 до 1,5 см с мутноватым содержимым.

В полости рта сплошные фибринозные пленки. На губах кровоточащие сливные элементы. Появилась припухлость правой щеки. С подозрением на периостит ребенок проконсультирован челюстно-лицевым хирургом: изменения расценены как реактивные на фоне афтозного стоматита. Клинический анализ крови: гемоглобин 134 г/л, эритроциты 4,2×10

12

/л, тромбоциты 268×10

9

/л, лейкоциты 12,7×10

9

/л, палочкоядерные 2, сегментоядерные 71, эозинофилы 0, лимфоциты 20, моноциты 7, СОЭ 4 мм/ч. К 4-му дню пребывания в стационаре (11-й день болезни) сохранялись высокая температура, выраженная слабость, при перемене положения тела возникало головокружение, при вставании — ортостатический коллапс, усилилась интоксикация.

Волнообразно продолжались высыпания новых папулезно-везикулезных элементов на ладонях и стопах, туловище, ягодицах и голенях, появился положительный симптом Никольского. Старые элементы увеличивались и сливались до размера 1,5–3,0 см в диаметре, образуя буллы с мутноватым содержимым, другие подсыхали с образованием корочек.

12

/л, тромбоциты 319×10

9

/л, лейкоциты 11,6×10

9

/л, палочкоядерные 3, сегментоядерные 72, эозинофилы 0, лимфоциты 13, моноциты 12, СОЭ 34 мм/ч. Биохимический анализ крови: С-реактивный белок 34,4 мг/л. Анализ мочи общий: без патологических изменений.

Наличие основных диагностических симптомов: характерные элементы сыпи (распространенные багрово-синюшные пятна и плоские атипичные мишеневидные элементы) с формированием булл и положительным симптомом Никольского, отслоение эпидермиса на площади менее 10% поверхности тела, типичное поражение слизистых оболочек (полости рта, глаз, мочеполовой системы) позволило установить

клинический диагноз (14-й день болезни)

: синдром Стивенса — Джонсона («малая форма» ТЭН).

Назначена комбинированная антибактериальная терапия: цефотаксим и амикацин, пульс-терапия преднизолоном (1–2 мг/кг массы тела), определены показания, доза и схема внутривенного введения иммуноглобулина (1 г/кг массы тела, ежедневно в течение 3 дней), с целью снижения интоксикации начата инфузионная терапия (глюкозо-солевые растворы).

Проведен активный поиск инфекционных триггеров: антитела класса IgM и IgG к вирусам ВЭБ, ЦМВ с помощью иммуноферментного анализа не обнаружены; вирусы герпеса 1, 2, 6 типа из крови и жидкости из пузырьков методом ПЦР не выделены. Результаты анализов на ВИЧ, гепатиты В, С, реакция Вассермана — отрицательные.

С целью исключения септических очагов проведены инструментальные обследования (ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография грудной клетки), изменений не обнаружено. Однако высыпания на коже и слизистых с грязно-фибринозным налетом на фоне выраженных симптомов интоксикации потребовали повторной замены антибиотика, назначен меропенем внутривенно, увеличена доза преднизолона до 3–4 мг/кг массы тела, продолжена противовирусная и местная терапия.

Положительная динамика отмечена уже через 36 ч: уменьшились симптомы интоксикации, нормализовалась температура тела, прекратилось высыпание новых элементов, эрозивные поверхности на коже и слизистых очистились и появились признаки реэпителизации. Дозы ГКС понизили с последующей отменой.

На 4-й день с момента проведения иммунокорригирующей терапии были отменены антибиотики. Ребенок выписан домой на 21-й день стационарного лечения (28-й день болезни) в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить местное лечение. В контрольных анализах крови и мочи патологии не выявлено.

Лечение

Установление диагноза прогрессирующая злокачественная экссудативная эритема – сигнал к незамедлительному началу лечения. Любое промедление повышает вероятность развития тяжелейших осложнений.

Медицинскую помощь, которую необходимо оказать больному, можно разделить на оказываемую на догоспитальном этапе и помощь в стационаре.

Помощь на догоспитальном этапе:

  • Восполнение дефицита жидкости – основное мероприятие на данном этапе. Внутривенно пациенту вводят 1-2 литра солевых растворов, если он может пить, также необходимо провести пероральную регидратацию.
  • В ранние сроки заболевания внутривенно струйно вводят глюкокортикостероиды (преднизолон 60-150мг). Целесообразность последующего введения этих препаратов вызывает сомнение – есть вероятность развития септических осложнений, поэтому возможность дальнейшего использования преднизолона определяться в каждом случае индивидуально.
  • Обеспечение готовности к экстренной трахеотомии и искусственной вентиляции легких.

Помощь в условиях стационара направлена на продолжение восполнения жидкости, предупреждение развития осложнений, исключение всех токсических воздействий, в том числе отмена всех медикаментозных препаратов, кроме необходимых.

Назначаются:

  • Инфузионная терапия (изотонический раствор, до 6 литров в сутки).
  • Внутривенно глюкокортикостероиды при необходимости.
  • Стерильные условия для исключения бактериальной инфекции.
  • Обработка кожных покровов: подсушивание и дезинфекция, по мере затягивания ран, дезинфицирующие растворы заменяются на мази (противовоспалительные: элоком, локоид, целестодерм).
  • Обработка слизистых: глаз (азеластин), при тяжелых случаях – преднизолон;
  • ротовой полости (растворы для дезинфекции, пероксид водорода);
  • мочеполовой системы (глюкокортикостероидные мази, растворы для дезинфекции).
  • Антигистаминные препараты при выраженном кожном зуде.
  • Гипоаллергенная диета (запрет на цитрусовые, рыбу, орехи, мяса птицы, шоколад, алкоголь копченые изделия, кофе, специи, мед), обильное питье.
  • Лечение повреждений кожи и слизистых оболочек

    • Мертвая кожа аккуратно удаляется, больные участки кожи покрываются защитной мазью, чтобы защитить их от инфекции, до заживления.

    Могут использоваться перевязочные материалы с биосинтезирующими заменителями кожи или неадгезивная нанокристаллическая серебристая сетка

      • Антибиотики и местные антисептики используются для лечения инфекции. Иммунизация столбняка может быть сделана для предотвращения инфекции.
    • Внутривенные иммуноглобулины (IVIG) назначают для остановки процесса заболевания.

    Неясно, являются ли кортикостероиды, лекарства, используемые для борьбы с воспалением, снижающие смертность или пребывание в больнице полезны при токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона, поскольку они могут увеличить шансы заражения.

    • Средства для полоскания рта и местное обезболивание назначают для облегчения боли во рту, горле и для обеспечения приема пищи внутрь.
    • Глаза обрабатываются мазью или искусственными слезами, чтобы остановить высыхание поверхности. Актуальные стероиды, антисептики, антибиотики могут использоваться для предотвращения воспаления и инфекции.

    Хирургическое лечение, например, лечение PROSE (протезная замена поверхностной экосистемы глаз) может потребоваться при хронической окулярной поверхностной болезни.

    • Влагалищные стероидные мази используются у женщин для предотвращения образования рубцовой ткани во влагалище

    Лечение ссд и тэн

    Международных стандартов по ведению пациентов с ССД/ТЭН, основанных на доказательной медицине, к настоящему моменту нет, универсальный алгоритм терапии данной жизнеугрожающей патологии не разработан. Единые согласительные национальные документы в РФ также не разработаны и существуют в виде профессиональных руководств:

    «Федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи детям с многоформной экссудативной эритемой и токсикодермией» (Союз педиатров России, 2020), «Федеральные клинические рекомендации по ведению больных синдромом Стивенса — Джонсона / токсическим эпидермальным некролизом» (Российское общество дерматологов и косметологов, 2020)

        Следует заметить, что профессиональные взгляды на ряд принципиальных позиций по ведению пациентов с ССД не всегда совпадают. Ведущее место в протоколах ведения пациентов с ССД и ТЭН занимают

    системныеглюкокортикостероиды

    (ГКС), способные подавить клеточно-опосредованную иммунную реакцию на ранних стадиях болезни (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1 ) и уменьшить вероятность развития аутоиммунных осложнений. В начальном периоде высокоэффективна пульс-терапия.

    внутривенными иммуноглобулинами

    (ВВИГ), содержащими IgG-, IgА-, IgМ-антитела, анти-Fas-антитела, цитокины, растворимые рецепторы СD4 и СD8, белки HLA. ВВИГ способны прервать патологический процесс и стабилизировать состояние больного с ССД, предотвратить отслойку эпидермиса, снизить возможность септических осложнений и увеличить выживаемость пациентов (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1 ).

    В среднем через 48 ч после введения ВВИГ высыпание свежих элементов прекращается [1, 2]. Сравнительными исследованиями у детей с ССД доказана эффективность использования высоких доз ВВИГ в первые 3 дня болезни. Вопрос о целесообразности применения иммуноглобулинов как препаратов первой линии в составе комплексной терапии с ГКС или монотерапии остается дискуссионным [1, 2, 4]. Противоречивы и результаты недавнего метаанализа эффективности используемых комбинированных с другими ЛС схем лечения.

        В соответствии с тяжестью заболевания в комплексной терапии жизнеугрожающего синдрома применяются:

    антибиотики

    (с первых суток лечения) ввиду неизбежного наслоения бактериальной инфекции (требуется микробиологический мониторинг очагов на коже и слизистых оболочках);

    противовирусные средства

    (при подозрении на герпетическую инфекцию — ацикловир, ЦМВ — ганцикловир, причем лечение следует начинать рано, до получения результатов вирусологического исследования);

    инфузионная терапия

    (с целью дезинтоксикации и контроля водно-электролитного баланса) с обеспечением постоянного доступа к периферической вене вне зоны поражения (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 2 );

    антикоагулянты

    (т. к. высок риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбоэмболии, в частности тромбоэмболии легочной артерии). Имеется клинический опыт лечения

    цитостатиками

    (циклофосфамид),

    иммунодепрессантами

    (циклоспорин), эффективного применения

    плазмаферезагемосорбции

    (с целью элиминации биологически активных веществ).


       Пациенты нуждаются в адекватном обезболивании. В связи со стремительным развитием современных биотехнологий в медицине разрабатывается принципиально новая перспективная стратегия ведения пациентов с ССД/ТЭН с использованием

    моноклональных антител

    к Fas-рецепторам (анти-Fas), к цитокинам (анти-TNF) — публикуются первые положительные результаты лечения инфликсимабом, ритуксимабом, этанерцептом; апробируется применение

    рекомбинантного колониестимулирующего фактора гранулоцитов

    (G-KSF) [1, 2].

    Кроме прочего, в лечении пациентов с ССД крайне важны асептическое окружение, тщательный уход и рациональная наружная терапия: стерильное вскрытие упругих пузырей с оставлением покрышки на месте, очищение кожи, удаление некротизированного эпидермиса (поверхностный некроз не препятствует реэпителизации, напротив, воспалительные цитокины ускоряют пролиферацию).

    В уходе за кожей предпочтителен открытый способ ведения, используются щадящие (неадгезивные) раневые повязки, биологические повязки (культивируемые на нейлоновой сетке фибробласты новорожденных) и специальные матрацы. С целью предупреждения контрактур проводится ранняя (осторожная) лечебная гимнастика.

    Обсуждение

    Данный клинический случай демонстрирует типичный для детей дебют ССД с симптомов ОРЗ верхних дыхательных путей. Вероятно, в данной ситуации роль триггера, запустившего каскад иммунопатологических реакций, сыграло ЛС, поскольку выявить значимый причинный фактор среди инфекционных агентов (в т. ч. герпес-вирусов) не удалось.

    Следует обратить внимание на прием пациентом одновременно нескольких ЛС (антибиотик, жаропонижающее, противовирусное) в преддверии развития ССД. Полипрагмазия затрудняет определение индуктора заболевания и осложняет дальнейшие рекомендации по его элиминации.

    Кроме того, в дебюте заболевания у ребенка наблюдалась длительная лихорадка (более 7 дней), по поводу чего он систематически принимал нестероидные противовоспалительные препараты, вполне вероятно, это способствовало нарушению метаболизма, кумуляции ЛС, превышению допустимой терапевтической суточной и курсовой дозы, что могло вызвать токсическо-аллергическое поражение.

    Необходимо отметить, что клинический диагноз верифицирован на 14-й день болезни (7-й день пребывания в стационаре), поздняя диагностика повлияла на тяжесть течения ССД (у ребенка пубертатного периода!) и потребовала удвоения стартовой дозы ГКС и расширения объема активной терапии за счет ВВИГ.

    Патогенез апоптоза кератиноцитов

    ССД является системным иммунным повреждением тканей, развивающимся, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. Заболевание опосредуется антителонезависимой гиперчувствительностью замедленного типа (IV типа) с участием цитотоксических T-лимфоцитов (CTL, Т-киллеров), главная функция которых в организме — лизис поврежденных клеток [1, 2, 4, 7].

    Некоторые исследователи предполагают участие иммунокомплексных реакций (III тип реакции гиперчувствительности по классификации P. Gell, R. Coombs, 1968). Патогенез неконтролируемой, катастрофической гибели базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек до конца не ясен.

    Активно изучаются два пути развития массивного апоптоза кератиноцитов: внешний путь — Fas-индуцированный (с участием рецепторов) и внутренний — перфорин/гранзим-опосредованный (собственный, с участием митохондрий). Т-клеточный рецептор, взаимодействуя с инфекционными антигенами, ЛС (или их метаболитами) или триггерами, индуцирует на поверхности эффекторных клеток экспрессию гена FasL и, связываясь на клетках-мишенях с Fas-рецептором (наиболее изученный рецептор смерти)

    , активирует ICE-протеазы (interleukin-1-betaconverting enzime): сначала перфорин открывает в плазматической мембране высокопроницаемые каналы (поры) или они образуются при разрыве митохондриальной мембраны (повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий является ключевым событием данного пути апоптоза), а затем через них внутрь клеток (в цитозоль) проникают гранзимы (смесь сериновых протеаз), активирующие каспазы (внутриклеточные цистеиновые протеазы) — развивается апоптоз.

    Недавно получены новые данные о запуске апоптоза с повреждения мембран клеточных митохондрий гранулизином — это токсический эффекторный межмембранный белок с ферментативной активностью, высвобождаемый Т-киллерами. Показано, что концентрация гранулизина в содержимом волдыря коррелирует с тяжестью заболевания, поэтому на сегодняшний день гранулизин считается самым важным медиатором апоптоза [1, 2, 7].

    Другие исследования демонстрируют роль Fas-опосредованного пути программируемой клеточной гибели через Fas-рецептор, расположенный на поверхности клеток в виде кластеров тримеров, который связывается с растворимой формой специфического Fas-лиганда (из группы фактора некроза опухоли, ФНО) и индуцирует каскадную активацию каспаз внутри клетки с образованием сигнального комплекса, что приводит к ее гибели.

    Апоптоз может быть результатом комбинированного действия обоих сигнальных путей, которые функционально тесно связаны друг с другом. Следует заметить, что рецепторный путь клеточной гибели является более коротким, чем опосредованный митохондриями, однако последний наиболее распространен в мире позвоночных.

    Существуют и другие механизмы инициации апоптоза, связанные с различными процессами: нарушением адгезии клеток; высвобождением лизосомальных цистеиновых протеаз (катепсинов) или прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме; атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на инфицированные клетки и пр.

    Таким образом, медиаторами, играющими роль в развитии апоптоза кератиноцитов и участвующими в патогенезе ССД/ТЭН, являются: ФНО-α, лиганд Fas/Fas, перфорин/гранзим B и гранулизин. Различные инициирующие пути конвертируются в один общий путь — апоптоз.

    Итогом программируемой клеточной гибели является деградация клетки: разрушение клеточных структур (гидролиз ядерных белков ламинов, цитоскелета), фрагментация на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной, которые очень быстро фагоцитируются макрофагами, минуя развитие воспалительной реакции («дермальное безмолвие») [1, 2].

    Массивный апоптоз обусловливает отслоение эпидермиса от дермы и развитие деструктивных повреждений кожи и слизистых оболочек. Однако процесс апоптоза может быть блокирован белками-ингибиторами, способными быстро прервать эксфолиацию эпидермиса. Этот факт представляет практический интерес, поскольку обосновывает целесообразность эффективного применения в терапии ССД ЛС, содержащих естественные блокирующие антитела (внутривенные иммуноглобулины, содержащие анти-Fas-антитела, анти-ФНО-антитела) [1, 2, 7].

    Причины возникновения

    К причинам, которые могут привести к возникновению такого опасного состояния, относятся:

    • Ослабление организма вследствие инфекционных болезней. Это приводит к резкому снижению эффективности иммунной системы. Спровоцировать развитие патологии могут следующие заболевания: бактериальные инфекции (сальмонеллез, туберкулез, гонорея и т.д.);
    • вирусные инфекции (герпес, грипп, гепатит,вирус иммунодефицита человека и т.д.);
    • грибковые заболевания (трихофития, гистоплазмоз и т.д.).
  • Поступление в организм некоторых лекарственных препаратов:
      препараты для лечения подагры (аллопуринол);
  • нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен);
  • антибактериальные препараты (пенициллин, сульфаниламиды: бисептол, синерсул и т.д.).;
  • противосудорожные препараты и нейролептики;
  • лучевая терапия.
  • Онкологические заболевания
  • В редких случаях синдром может развиться вследствие воздействия пищевых аллергенов, попадания в организм химических веществ и как осложнение вакцинации.
  • Отдельная причина, либо их комбинация может спровоцировать развитие этого синдрома, причем у взрослых чаще это состояние вызывается приемом лекарственных препаратов, а у детей – инфекционными болезнями.

    Следует отметить, что присутствие препарата в списке медикаментов, возможных вызвать синдром Стивенса-Джонсона – не повод отказаться от назначения врача.

    Эти лекарственные средства применяются для лечения серьезных заболеваний, без должной медицинской помощи риск осложнения этих болезней выше риска развития синдрома Стивенса-Джонсона, не у всех наблюдается аллергическая реакция на эти препараты.

    Поэтому целесообразность назначения таких препаратов должен оценивать врач, учитывая все факторы и историю болезни пациента.

    Симптомы

    Для синдрома Стивенса-Джонсона характерно острое начало и молниеносное развитие симптоматики.

    На начальном этапе заболевания отмечается:

    • слабость;
    • температура до 40 градусов;
    • учащенное сердцебиение;
    • боль в суставах;
    • мышечные боли;
    • боль в горле, першение, кашель;
    • диарея, рвота.

    Спустя несколько часов добавляются следующие симптомы:

    • Появление на отдельных участках кожи сыпи, зуд (см. фото выше). Важный для диагностики признак – высыпания не появляются на волосистой части головы, ладонях и подошвах, преимущественная локализация – конечности, грудь, спина.
    • Сыпь перерастает в багровые пузыри большого размера (до 3-5 см), после вскрытия которых образуются ярко-красные эрозии.
    • На слизистых появляются волдыри, их вскрытие обнажает дефекты с белой или желтой пленкой, покрытые запекшейся кровью.
    • Поражение красной каймы губ – больные не могут принимать пищу и пить. Им тяжело разговаривать.
    • Поражение глаз сначала имеет аллергический характер, но, если присоединяется инфекция, может сформироваться гнойное воспаление. Отличительная черта синдрома Стивенса-Джонсона – образование язв небольшой величины на слизистой оболочке глаз, может развиться кератит (воспаление роговицы), иридоциклит (воспаление радужки), блефарит (воспаление века).
    • Повреждение органов мочеполовой системы возникает в половине случаев, вследствие рубцевания после воспаления может развиться стриктура уретры – сужение вплоть до непроходимости.

    Новые язвы формируются в течение 2-3 недель, на восстановление поврежденного кожного покрова уходит более 1 месяца.

    Синдром стивенса-джонсона — лечение

    Люди с синдромом Стивенса-Джонсона нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии, ожоговом или дерматологическом отделении. Врачи сначала должны определить, какой препарат мог вызвать синдром Стивенса-Джонсона и как можно скорее прекратить его использование.

    Поддерживающий уход включает:

    • уход за ранами
    • обезболивание
    • жидкие и пищевые добавки
    • респираторная поддержка
    • уход за глазами
    • уход за гениталиями
    • контроль кожи на наличие инфекций

    Для ран, которые появляются в ротовой полости, врачи могут рекомендовать дезинфицирующее средство для полоскания рта. Если состояние поражает другие области, такие как глаза или гениталии, специалисты будут играть определенную роль в уходе за человеком.

    Препараты для лечения синдрома Стивенса-Джонсона могут включать:

    • обезболивающие для уменьшения дискомфорта
    • стероиды для уменьшения воспаления
    • антибиотики для борьбы с инфекцией 

    Врачи могут назначить обезболивающие препараты людям с чрезмерной болью. Однако некоторые обезболивающие препараты вызывают синдром Стивенса-Джонсона.

    Список литературы

    ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

    МКБ – международная классификация болезней

    РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

    ССД – синдром Стивенса-Джонсона

    ЧСС – частота сердечных сокращений

    ЭЛР – эпидермолитическая лекарственная реакция

    HLA-B (Human Leukocyte Antigens ) – человеческий лейкоцитарный антиген B

    1. Cartotto R et al: SCORTEN accurately predicts mortality among toxic epidermal necrolysis patients treated in a burn center. J Burn Care Res 29:141, 2008.
    2. Auquier-Dunant A et al: Correlation between clinical patterns and causes of erythema multiforme major, Stevens Johnson and toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 138:1019, 2002.
    3. Rzany B et al: Epidemiology of erythema exudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990–1992): Structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol 49 :769, 1996.
    4. Dodiuk-Gad RP, Olteanu C, Jeschke MG, Cartotto R, Fish J, Shear NH. Treatment of toxic epidermal necrolysis in North America. J Am Acad Dermatol. 2020 Nov;73(5):876-7.e2
    5. Fine J.D: Management of acquired bullous skin diseases. N Engl J Med 1995; 333: 1475–1484
    6. Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment. J Am Acad Dermatol. 2020 Aug;69(2):187.e1-16; quiz 203-4.
    7. Kardaun S.H., Jonkman M.F Dexamethasone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol 2007; 87: 144–148.
    8. Huang YC, Li YC, Chen TJ. The efficacy of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2020 Aug;167(2):424-32.
    9. Barron SJ, Del Vecchio MT, Aronoff SC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a meta-analysis with meta-regression of observational studies. Int J Dermatol. 2020 Jan;54(1):108-15.
    10. Lee HY, Fook-Chong S, Koh HY, Thirumoorthy T, Pang SM Cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Retrospective analysis of a cohort treated in a specialized referral center. J Am Acad Dermatol. 2020 Oct 4. pii: S0190-9622(16)30600-4.
    11. Prabhasawat P, Tesavibul N, Karnchanachetanee C, Kasemson S.Efficacy of cyclosporine 0.05% eye drops in Stevens Johnson syndrome with chronic dry eye. J Ocul Pharmacol Ther. 2020 Apr;29(3):372-7.
    12. Del Pozzo-Magana BR, Lazo-Langer A, Carleton B, Castro-Pastrana LI, Rieder MJ. A systematic review of the treatment of drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. J Popul Ther Clin Parmacol. 2020;18(1):e121-33.
    13. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Клиническая классификация и критерии диагностики синдрома Стивенса-Джонсона – токсического эпидермального некролиза у детей: обзор иностранной литературы. Педиатрия. Восточная Европа. 2020. № 1 (5). С. 118-133.

    Триггерные факторы ссд

    Среди триггерных факторов (индукторов) ССД в детском возрасте рассматривают в первую очередь инфекции: вирусные (вирус простого герпеса 1, 2 типа, вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), аденовирус, парвовирус В19, вирусы гриппа, вирус Коксаки, вирусы кори, эпидемического паротита, ветряной оспы, гепатита, ВИЧ), бактериальные респираторные (

    Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis

    ) и кишечные (сальмонеллез, иерсиниоз), грибковые (

    Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, дерматофиты

    ). В алгоритм поиска индуктора заболевания необходимо обязательно включать поиск инфекционных факторов в крови (особенно из группы герпес-вирусов; антитела классов IgM, IgG, антигены), в жидкости из пузырьковых элементов и пр. Частота развития и тяжесть течения эпителиального некролиза высоки у реципиентов трансплантата («трансплантат против хозяина»), у взрослых пациентов риск повышается при наличии злокачественных (лимфомы, карциномы) и аутоиммунных (ревматологических) заболеваний.


        ССД/ТЭН с

    лекарственной ассоциацией

    встречается чаще у взрослых пациентов, в среднем в 10% наблюдений (по некоторым данным, более 50% случаев ССД и до 95% случаев ТЭН). Из ЛС особое место занимают: антибактериальные (сульфаниламиды, аминопенициллины, хлорамфеникол, фторхинолоны, макролиды), нестероидные противовоспалительные (парацетамол, ибупрофен, индометацин, ацетилсалициловая кислота), противосудорожные (фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота), противоподагрический препарат — аллопуринол.

    После приема внутрь «виновного» препарата обычно проходит 1–3 нед., однако важно понимать, что повторный прием медикамента может значительно сократить период сенсибилизации. Известно, что риск развития лекарственной гиперчувствительности особенно высок в первые 7 дней приема ЛС, причем наиболее опасны пролонгированные ЛС с длительным периодом элиминации.

    В группу высокого риска попадают больные с наследственным дефектом детоксикации лекарственных веществ, имеющие мутации генов ферментов, участвующих в метаболизме, — генотипом «медленных метаболизаторов». В результате ввиду низкой скорости лекарственной биотрансформации прием даже минимальной терапевтической дозы ЛС может стать причиной тяжелой интоксикации или аллергической реакции.

    Наиболее распространен полиморфизм аллельных вариантов гена микросомальной окислительной системы цитохрома Р450, его изофермент CYP2D6 (локализован в области 22q13.1) участвует в метаболизме более 20% ЛС. Известно, что 10% европейцев имеют этот дефектный ген [1–3, 5, 8].

    Изучается генетическая предрасположенность к заболеванию, опосредуемая аллелями генов HLA-системы. Однако доказано, что мутации генов, кодирующих синтез ферментов, принимающих участие в метаболизме ЛС, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, а одновременное участие многих ферментов в метаболизме ЛС может маскировать генетический дефект.

    В настоящее время в практической аллергологии отечественные и зарубежные специалисты на основании анализа «случай-контроль» активно разрабатывают алгоритмы оценки причинности ЛС в развитии ССД или ТЭН, например, ALDEN (an algorithm for assessment of drug causality in SJS/TEN), который признан эталонным инструментом и может принести существенную пользу в расшифровке этиологии жизнеугрожающего заболевания [1–3, 5].

    Заметим, что триггером ССД/ТЭН может стать профилактическое введение вакцины; в специальной литературе описана связь между развитием ССД и вакцинацией против кори, краснухи, эпидемического паротита, гепатита В, дифтерии, столбняка, полиомиелита и даже гриппа.

    Таким образом, вакцинация у детей может стать фактором риска развития тяжелых аллергических реакций, причем на любой компонент вакцины (антиген микроорганизмов, антибиотик, консервант). Однако в 25–50% случаев причинный фактор установить не удается вовсе — эти случаи отнесены к идиопатическому синдрому [1, 2, 4].

    Заключение

    Таким образом, ССД — тяжелая системная токсикоаллергическая реакция, развивающаяся на фоне лечения и/или течения заболеваний различной этиологии. Синдром редко встречается в практике педиатра. Клиническая картина дебюта ССД нередко маскируется проявлениями банального острого вирусного заболевания, особенно герпетической группы, что требует от врача знаний, должного внимания к пациентам и взвешенной осторожности в назначении лекарственной терапии.

    Однако предугадать возникновение ССД/ТЭН как реакцию на терапевтическую дозу ЛС практически невозможно. В представленном клиническом случае триггерными факторами ССД явились широко используемые ЛС с различной химической структурой, которые вызвали однотипный иммунопатологический ответ с развитием токсико-аллергического поражения органов и тканей организма.

    Наш педиатрический опыт подтверждает патогенетическую эффективность и целесообразность стартовой терапии ССД с применения ГКС. Однако надо иметь в виду иммунодепрессивное действие высоких доз ГКС (угнетение клеточного иммунитета, фагоцитоза и переваривающей функции макрофагов), подавляющее антибактериальную защиту.

    Активация микробной колонизации слизистых может быть спровоцирована терапией ГКС, однако антибактериальная терапия (с применением препаратов широкого спектра действия с учетом госпитальной микрофлоры) предотвратила развитие септического состояния. Интересен опыт комбинированной терапии — ГКС и ВВИГ, обеспечивающей надежный положительный клинический эффект и выздоровление, особенно показанной при поздней верификации диагноза.

    Следует заметить, что в случаях экстремально тяжелого течения ССД нельзя исключать возможность развития у пациентов вторичного иммунодефицитного состояния, в этой связи ВВИГ являются единственной возможностью восстановления иммунного баланса и модулирования иммунного ответа.

    Поиск триггеров ССД в педиатрической практике целесообразно провести среди возбудителей инфекционных болезней. Рационально использовать все методы серологической и ПЦР-диагностики в остром периоде болезни, продолжить поиск в динамике в периоде реконвалесценции (через 1–3 мес.) и далее в катамнезе (до 2–3 лет) с целью предупреждения фатальных для больного рецидивов заболевания.

    Невысокие титры антиинфекционных антител класса IgG (например, к ВЭБ) в разгар болезни или поздние (сомнительные) титры могут служить положительными (подтверждающими) маркерами, а продолжение их медленного снижения при выздоровлении является доказательством значимости данного инфекционного агента в развитии заболевания.

    Аллергологическое обследование относительно основных компонентов ЛС, вызвавшего ССД, рекомендуется провести через месяц после выздоровления, причем рациональнее воспользоваться методами in vitro, современными тест-системами молекулярной диагностики. Необходимо помнить, что в случаях развития острых лекарственных реакций по типу анафилаксии тестирование

    in vivo

    категорически противопоказано.

    Профилактика эпидермолитических лекарственных реакций базируется на тщательном сборе фармакологического анамнеза, избегании полипрагмазии, использовании ЛС в строгом соответствии с инструкцией (показания, противопоказания с учетом возраста, расчет дозы на основе массы тела, рекомендуемый способ введения). На титульном листе амбу

    латорной индивидуальной карты развития ребенка и/или стационарной карты больного, на всех справках, направлениях на обследования и т. д. необходимо зафиксировать информацию о ССД и далее указать ЛС, вызвавшее аллергическую реакцию (дату реакции, клинические проявления).

    Пациенту выдаются паспорт больного аллергическим заболеванием и опознавательный браслет с указанием препаратов, вызвавших ССД. В РФ лекарственный скрининг не проводится. Вызвавшие истинную аллергическую реакцию ЛС (выпускаемые под разными торговыми названиями, содержащиеся в составе комбинированных препаратов, имеющие сходные антигенные детерминанты) не назначаются.

    Разработка единых согласительных документов, объединяющих профессиональные стандарты всех специальностей, занимающихся лечением и реабилитацией пациентов с ССД (аллергологов, дерматологов), унифицирует тактические алгоритмы и обеспечит преемственность и последовательность лечебной практики, так важной для тяжелого пациента.

    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    База знаний
    Adblock
    detector