Мутации в гетерозиготном состоянии

Что такое фактор v

F5, проакцелерин, фактор Лейдена – это молекула белка, В-глобулин, которая образуется в печени человека, циркулирует в крови и участвует в каскаде свертывания.

Благодаря F5 фактор 10 прикрепляется к тромбоциту и активирует протромбин. Также проакцелерин играет важную роль в инактивации комплекса протромбиназы: в норме молекула фактора V разрушается протеином С, после чего протромбиназный комплекс распадается.

Почему вы узнали о мутации leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году. Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией.

Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли. Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.

Исследование спектра мутаций гена mefv в популяции ростовской области

Периодическая болезнь (ПБ) (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами жара и асептического воспаления серозных и синовиальных оболочек (Sohar E. et al., 1967).

Тяжесть симптомов варьирует индивидуально, даже среди членов одной семьи. Амилоидоз, ведущий к отказу почек, является самым тяжелым осложнением. Основным методом лечения, предотвращающим это осложнение, является применение колхицина. В случае неэффективности/непереносимости колхицина возможно применение других лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторы ИЛ-1β и др.) (Арутюнян М. В., Акопян Г. С., 2000; Shohat M., Halpern G. J., 2020; Федоров Е. С. и др., 2020).

Причиной заболевания являются мутации в гене MEFV (MEDITERRANIAN FEVER), локализованном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3) (Booth D. R. et al., 2000; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Ген MEFV функционирует преимущественно в гранулоцитах, продуктом является белок пирин (маренострин).

Данный белок состоит из 781 аминокислотного остатка и относится к семейству ядерных факторов. Белок пирин участвует в регуляции воспалительного процесса и аппоптоза. Предполагается, что в норме пирин контролирует воспалительный процесс путем деактивации иммунного ответа.

К настоящему времени зафиксировано более 80 мутаций, которые являются миссенс-мутациями (Федоров Е. С. и др., 2020). Разное клиническое течение может быть обусловлено разными мутациями. Самой распространенной мутацией является M694V, которая в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях приводит к развитию наиболее тяжелых симптомов заболевания и более ранней манифестации и чаще всего сопровождается развитием амилоидоза почек; отмечена также плохая реакция на колхицин (Dewalle M. et al., 1998; Giaglis S. et al., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2020; Ong F. et al., 2020).

В гомозиготном состоянии в основном встречаются мутации V726A, M680I и R761H. При сравнении клинических симптомов у больных гетерозигот по этим четырем мутациям с гомозиготами наблюдается 90 %-ная корреляция (Саркисян Т. Ф. и др., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2020).

Мутации E148Q и V726A ассоциированы с относительно легким фенотипом (Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Больные периодической болезнью, гомозиготные по мутации E148Q гена MEFV имеют, как правило, более гетерогенную клиническую картину и обязательно нуждаются в лечении колхицином (Topaloglu R. et al., 2005).

Кроме того, встречаются гомозиготы и компаунд-гетерозиготы по E148Q с бессимптомным носительством, исключая вариант M694V/E148Q. Полученные данные могут свидетельствовать о пониженной пенетрантности этой мутации, что способствует ее широкому распространению (Shohat M., Halpern G. J., 2020).

У бессимптомных носителей встречаются мутации P369S, M694I, F479L и R42W в гетерозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях и ассоциированы с «мягким» фенотипом. Предполагается, что эти мутации также имеют низкую пенетрантность.

Наиболее часто периодическая болезнь встречается у народов Средиземноморья (евреи, армяне, арабы, турки), однако заболевание получило широкое распространение вследствие межконтинентальных путешествий в двадцатом веке (Allen J. N. et al., 2003; Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007).

В разных популяциях мутации гена MEFV вcтречаются с разной частотой: среди турков, а также у евреев-ашкенази, частота носительства мутаций гена MEFV составляет 1:5; среди евреев, проживающих на севере Африки — варьирует от 1:5 до 1:

10 (Bakkaloglu A., 2003). Согласно исследованиям Т. Ф. Саркисян и соавт. (2007), частота носительства мутаций гена MEFV среди населения республики Армения — 1:5. В Ростовской области армяне составляют значительную часть населения, но частота мутаций гена MEFV для данного региона не изучена.

Как мутация лейдена влияет на тромбообразование


При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе «готового» F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.

В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.

Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 105 жителей Ростовской области с диагнозом периодическая болезнь и имеющие родственников с данным заболеванием. Среди пациентов было 53 женщины и 52 мужчины в возрасте от 4 до 88 лет. Все пациенты подписали информированное согласие об участии в исследовании.

Материалом для исследования послужили образцы крови. Для выделения ДНК из крови использовали фенол-хлороформный метод: секвенирование экзона 10 гена MEFV было выполнено на автоматическом восьми-капиллярном генетический анализаторе ABI PRISM 3500 (Applied Biosystems).

При оценке соответствия данных исследуемых выборок применяли критерий χ 2 . Определение частот аллелей и генотипов проводили с помощью закона Харди-Вайнберга. Статистический анализ проводили с помощью критерия Стьюдента. Для сравнительного анализа трех возрастных групп определяли доверительный интервал доли (Гланц С., 1999).

Мутации в гетерозиготном состоянии

При гетерозиготном наследовании гены происходят от двух родительских клеток для размножения и присутствуют у животных, людей и растений. Существует несколько примеров гетерозиготных генов, включая полное доминирование, совместное доминирование и гетерозиготные мутации. Что такое гетерозиготные гены?

Во всех диплоидных организмах, которые содержат два набора хромосом, термин гетерозиготный означает, что индивидуум, образованный из двух родительских клеток, имеет два разных аллеля для одного специфического признака. Хромосомы содержат аллели в качестве специфического признака ДНК или гена. Вы наследуете аллели от обоих родителей, в случае людей, половину от своей матери и половину от своего отца.

То же самое происходит у животных и растений. Клетки содержат наборы из двух гомологичных хромосом, что означает, что наборы появляются в одинаковом положении для одного и того же признака на каждой паре хромосом. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую генетическую структуру, но аллели могут различаться, чтобы определить, какие признаки выражены в клетке.

Что такое гетерозиготная черта?

Гетерозиготный признак — это когда два ряда хромосом находятся в одной области, поскольку аллели отличаются друг от друга. Один означает черту от матери, а другой — от отца, но оба не совпадают. Например, если у матери коричневые волосы, а у отца светлые, доминирующая черта одного из родителей будет контролировать черту или цвет волос ребенка.

Какие доминантные и рецессивные черты?

Когда два аллеля отличаются по своим соответствующим хромосомам от каждого родителя, они могут иметь доминантные или рецессивные гены или признаки. Доминирующей чертой является та, которую вы можете увидеть или заметить, например, внешний вид, или это может быть черта, вызывающая привычку, например, грызть ногти.

Гетерозиготный рецессивный признак в этом случае маскируется гетерозиготным доминантным признаком, поэтому он не будет рассматриваться как доминирующий признак. В случае, когда доминанта полностью маскирует рецессивную черту, это называется полным доминированием.

Что такое неполное доминирование?

В случае неполного доминирования один гетерозиготный аллель является доминантным, а другой — рецессивным, однако доминирующий признак лишь частично маскирует рецессивный признак. Вместо этого создается другой фенотип, который представляет собой комбинацию фенотипов обоих аллелей.

Например, если один родительский человек имеет темный оттенок кожи и темные волосы, а другой имеет очень светлую кожу и светлые волосы, случай неполного доминирования может быть, когда у ребенка средний тон кожи, который представляет собой смесь обоих родительские черты.

Что такое совместное доминирование?

В случае совместного доминирования в генетике оба гетерозиготных аллеля полностью экспрессируются в фенотипе от обоих родителей. Это можно увидеть, изучив группы крови потомства. Если один из родителей имеет группу крови A, а другой родитель имеет группу крови B, ребенок будет иметь группу крови с доминированием AB. В этом случае каждый из двух различных типов крови полностью выражен и одинаково выражен, чтобы быть доминантным.

Что такое гомозиготный?

Гомозиготный по сути является противоположностью гетерозиготного. У человека с гомозиготным признаком есть аллели, которые очень похожи друг на друга. Гомозиготы производят только гомозиготное потомство. Потомство может быть гомозиготным доминантным, выраженным как RR, или они могут быть гомозиготным рецессивным, выраженным как rr для признака.

Гомозиготные особи могут не иметь как рецессивных, так и доминантных признаков, выраженных как Rr. Как гетерозиготное, так и гомозиготное потомство могут родиться от гетерозиготы. В этом случае у потомства могут быть доминантные и рецессивные аллели, которые выражаются в полной доминантности, неполной доминантности или даже совладении.

Что такое дигибридный крест в генетике?

Дигибридный крест создается, когда два родительских организма отличаются по своим двум признакам. Родительские организмы имеют разные пары аллелей для каждого признака. У одного из родителей есть гомозиготные доминантные аллели, а у другого — противоположность, как у гетерозиготных рецессивов.

Это делает каждого родителя полной противоположностью от другого. Все потомство, которое вырабатывается двумя родительскими организмами, являются гетерозиготными по всем специфическим признакам. Все потомки имеют гибридный генотип и выражают доминантные фенотипы для каждого признака.

Например, рассмотрите дигибридный крест в семенах, где две изучаемые черты — форма и цвет семени. Одно растение является гомозиготным по доминирующим признакам формы и цвета, представленным как (YY) для желтого цвета семян и (RR) для круглой формы семян.

Генотип (YYRR). Другое растение противоположно и имеет гомозиготные рецессивные черты, такие как зеленый цвет семян и морщины в форме семян, выраженные как (yyrr). Когда эти два растения скрещиваются, все результаты становятся гетерозиготными для желтого в качестве цвета семян и круглыми в виде формы или (YrRr). Это верно для первого потомства или поколения F1 всех гибридных скрещенных растений из тех же двух родительских растений.

Поколение F2, которое присутствует, когда растения самоопыляются, является вторым поколением, и все растения имеют вариации формы и цвета семян. В этом примере около 9/16 растений имеют желтые семена с морщинистой формой. Приблизительно 3/16 получают зеленый цвет в качестве цвета семени и округлый как форму.

Что такое моногибридный крест в генетике?

Моногибридный генетический крест сосредоточен вокруг только одного признака, который отличается у двух родительских растений. Оба родительских растения являются гомозиготными по изучаемому признаку, хотя имеют разные аллели для этих признаков. Один из родителей является гомозиготным рецессивным, а другой — гомозиготным доминантным по той же характеристике.

Так же, как в дигибридном скрещивании растений, поколение F1 будет все гетерозиготным в моногибридном скрещивании. В поколении F1 наблюдается только доминантный фенотип. Но поколение F2 будет составлять 3/4 доминирующего фенотипа и 1/4 наблюдаемого рецессивного фенотипа.

Что такое гетерозиготные мутации?

Генетические мутации могут происходить в хромосомах, которые постоянно изменяют последовательность ДНК, поэтому она отличается от последовательности у большинства других людей. Мутации могут быть такими же большими, как сегмент хромосом с несколькими генами, или такими же маленькими, как одна пара аллелей.

Мутации происходят, когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, и оплодотворенная яйцеклетка получает ДНК от обоих родителей, у которых полученная ДНК имеет генетическую мутацию. В диплоидных организмах мутация, происходящая только в одном аллеле гена, является гетерозиготной мутацией.

Генные мутации и влияние на здоровье и развитие

Каждая клетка в организме человека зависит от тысяч белков, которые должны появляться в нужных областях, чтобы выполнять свою работу и способствовать здоровому развитию. Мутация гена может помешать правильному функционированию одного или нескольких белков, а также вызвать нарушение функционирования белка или его отсутствие в клетке.

В случае серьезных генетических мутаций эмбрион может даже не выжить достаточно долго, чтобы достичь рождения. Это происходит с генами, которые необходимы для развития. Очень серьезные генные мутации будут несовместимы с жизнью, поэтому эмбрион не доживет до рождения.

Гены не вызывают заболевания, но генетическое нарушение может привести к тому, что ген не сможет функционировать должным образом. Если кто-то говорит, что у человека плохие гены, это на самом деле случай дефектного или мутировавшего гена.

Каковы различные типы генных мутаций?

Ваша последовательность ДНК может быть изменена семью различными способами, что приведет к мутации гена.

Миссенс-мутация — это изменение одной базовой пары ДНК. Это приводит к замене одной аминокислоты на другую в белке гена.

Нонсенс-мутация — это изменение пары оснований ДНК. Он не заменяет одну аминокислоту другой, но вместо этого последовательность ДНК будет преждевременно сигнализировать клетке о том, что она перестает производить белок, что приводит к укороченному белку, который может функционировать неправильно или вообще не функционировать.

Мутации вставки изменяют количество оснований ДНК, потому что они добавляют дополнительный кусок ДНК, который не принадлежит. Это может привести к неправильной работе белка гена.

Мутации удаления являются противоположностью мутации вставки, поскольку есть часть ДНК, которая удаляется. Делеции могут быть небольшими, если затронуты только несколько пар оснований, или они могут быть большими, когда весь ген или соседние гены удалены.

Дублирующая мутация — это когда часть ДНК копирует себя один или несколько раз, что приводит к неправильному функционированию белка, полученного в результате мутации.

Мутации смены кадров происходят, когда рамка считывания гена изменяется из-за потери или добавления изменений в основе ДНК. Рамки считывания содержат группы из трех оснований с каждым кодом для одной аминокислоты. Мутация сдвига кадров смещает группы из трех и изменяет коды аминокислот. Белок в результате этого действия обычно нефункциональный.

Повторите мутации расширения, когда нуклеотиды повторяются несколько раз подряд. Это в основном увеличивает количество повторений короткой ДНК.

Что такое сложный гетерозигот?

Составная гетерозигота возникает, когда есть два мутантных аллеля, по одному от каждого родителя, в парах генов в одном и том же месте. Оба аллеля имеют генетические мутации, но каждый аллель в паре имеет разные мутации. Это называется сложным гетерозиготом или генетическим соединением, которое включает обе пары аллелей в одной области хромосомы.

Каковы некоторые примеры окраски у собак?

В качестве гетерозиготного примера, каждая собака несет набор из двух аллелей в одном месте на хромосоме по своим признакам. Чаще всего один является рецессивным, а другой — доминантным, и доминирующий цвет будет отображаться для окраса шерсти щенков как фенотип. Посмотрите на лабрадор ретриверов и их доминирующие цвета, где доминирующий цвет — черный, а рецессивный — шоколад.

Доминирующие признаки выражены заглавными буквами, а рецессивные признаки выражены строчными буквами для генотипа. Например, собака с генотипом BB имеет два доминантных аллеля, и она будет экспрессировать только B, так как оба являются доминантными. Собака с Bb в качестве генотипа будет экспрессировать B, так как B является доминантным, а b рецессивным. Генотип bb, причем оба являются рецессивными, будет единственным генотипом, который выражает цвет b.

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание. Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.

Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.

Цель исследования

В связи с этим, целью данной работы было изучение спектра и частот распространения мутаций в гене MEFV среди армян и русского населения Ростовской области.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
База знаний
Adblock
detector