Гетерозиготная мутация что это значит при беременности

Гетерозиготная мутация что это значит при беременности

При гетерозиготном наследовании гены происходят от двух родительских клеток для размножения и присутствуют у животных, людей и растений. Существует несколько примеров гетерозиготных генов, включая полное доминирование, совместное доминирование и гетерозиготные мутации. Что такое гетерозиготные гены?

Во всех диплоидных организмах, которые содержат два набора хромосом, термин гетерозиготный означает, что индивидуум, образованный из двух родительских клеток, имеет два разных аллеля для одного специфического признака. Хромосомы содержат аллели в качестве специфического признака ДНК или гена. Вы наследуете аллели от обоих родителей, в случае людей, половину от своей матери и половину от своего отца.

То же самое происходит у животных и растений. Клетки содержат наборы из двух гомологичных хромосом, что означает, что наборы появляются в одинаковом положении для одного и того же признака на каждой паре хромосом. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую генетическую структуру, но аллели могут различаться, чтобы определить, какие признаки выражены в клетке.

Что такое гетерозиготная черта?

Гетерозиготный признак — это когда два ряда хромосом находятся в одной области, поскольку аллели отличаются друг от друга. Один означает черту от матери, а другой — от отца, но оба не совпадают. Например, если у матери коричневые волосы, а у отца светлые, доминирующая черта одного из родителей будет контролировать черту или цвет волос ребенка.

Какие доминантные и рецессивные черты?

Когда два аллеля отличаются по своим соответствующим хромосомам от каждого родителя, они могут иметь доминантные или рецессивные гены или признаки. Доминирующей чертой является та, которую вы можете увидеть или заметить, например, внешний вид, или это может быть черта, вызывающая привычку, например, грызть ногти.

Гетерозиготный рецессивный признак в этом случае маскируется гетерозиготным доминантным признаком, поэтому он не будет рассматриваться как доминирующий признак. В случае, когда доминанта полностью маскирует рецессивную черту, это называется полным доминированием.

Что такое неполное доминирование?

В случае неполного доминирования один гетерозиготный аллель является доминантным, а другой — рецессивным, однако доминирующий признак лишь частично маскирует рецессивный признак. Вместо этого создается другой фенотип, который представляет собой комбинацию фенотипов обоих аллелей.

Например, если один родительский человек имеет темный оттенок кожи и темные волосы, а другой имеет очень светлую кожу и светлые волосы, случай неполного доминирования может быть, когда у ребенка средний тон кожи, который представляет собой смесь обоих родительские черты.

Что такое совместное доминирование?

В случае совместного доминирования в генетике оба гетерозиготных аллеля полностью экспрессируются в фенотипе от обоих родителей. Это можно увидеть, изучив группы крови потомства. Если один из родителей имеет группу крови A, а другой родитель имеет группу крови B, ребенок будет иметь группу крови с доминированием AB. В этом случае каждый из двух различных типов крови полностью выражен и одинаково выражен, чтобы быть доминантным.

Что такое гомозиготный?

Гомозиготный по сути является противоположностью гетерозиготного. У человека с гомозиготным признаком есть аллели, которые очень похожи друг на друга. Гомозиготы производят только гомозиготное потомство. Потомство может быть гомозиготным доминантным, выраженным как RR, или они могут быть гомозиготным рецессивным, выраженным как rr для признака.

Гомозиготные особи могут не иметь как рецессивных, так и доминантных признаков, выраженных как Rr. Как гетерозиготное, так и гомозиготное потомство могут родиться от гетерозиготы. В этом случае у потомства могут быть доминантные и рецессивные аллели, которые выражаются в полной доминантности, неполной доминантности или даже совладении.

Что такое дигибридный крест в генетике?

Дигибридный крест создается, когда два родительских организма отличаются по своим двум признакам. Родительские организмы имеют разные пары аллелей для каждого признака. У одного из родителей есть гомозиготные доминантные аллели, а у другого — противоположность, как у гетерозиготных рецессивов.

Это делает каждого родителя полной противоположностью от другого. Все потомство, которое вырабатывается двумя родительскими организмами, являются гетерозиготными по всем специфическим признакам. Все потомки имеют гибридный генотип и выражают доминантные фенотипы для каждого признака.

Например, рассмотрите дигибридный крест в семенах, где две изучаемые черты — форма и цвет семени. Одно растение является гомозиготным по доминирующим признакам формы и цвета, представленным как (YY) для желтого цвета семян и (RR) для круглой формы семян.

Генотип (YYRR). Другое растение противоположно и имеет гомозиготные рецессивные черты, такие как зеленый цвет семян и морщины в форме семян, выраженные как (yyrr). Когда эти два растения скрещиваются, все результаты становятся гетерозиготными для желтого в качестве цвета семян и круглыми в виде формы или (YrRr). Это верно для первого потомства или поколения F1 всех гибридных скрещенных растений из тех же двух родительских растений.

Поколение F2, которое присутствует, когда растения самоопыляются, является вторым поколением, и все растения имеют вариации формы и цвета семян. В этом примере около 9/16 растений имеют желтые семена с морщинистой формой. Приблизительно 3/16 получают зеленый цвет в качестве цвета семени и округлый как форму.

Что такое моногибридный крест в генетике?

Моногибридный генетический крест сосредоточен вокруг только одного признака, который отличается у двух родительских растений. Оба родительских растения являются гомозиготными по изучаемому признаку, хотя имеют разные аллели для этих признаков. Один из родителей является гомозиготным рецессивным, а другой — гомозиготным доминантным по той же характеристике.

Так же, как в дигибридном скрещивании растений, поколение F1 будет все гетерозиготным в моногибридном скрещивании. В поколении F1 наблюдается только доминантный фенотип. Но поколение F2 будет составлять 3/4 доминирующего фенотипа и 1/4 наблюдаемого рецессивного фенотипа.

Что такое гетерозиготные мутации?

Генетические мутации могут происходить в хромосомах, которые постоянно изменяют последовательность ДНК, поэтому она отличается от последовательности у большинства других людей. Мутации могут быть такими же большими, как сегмент хромосом с несколькими генами, или такими же маленькими, как одна пара аллелей.

Мутации происходят, когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, и оплодотворенная яйцеклетка получает ДНК от обоих родителей, у которых полученная ДНК имеет генетическую мутацию. В диплоидных организмах мутация, происходящая только в одном аллеле гена, является гетерозиготной мутацией.

Генные мутации и влияние на здоровье и развитие

Каждая клетка в организме человека зависит от тысяч белков, которые должны появляться в нужных областях, чтобы выполнять свою работу и способствовать здоровому развитию. Мутация гена может помешать правильному функционированию одного или нескольких белков, а также вызвать нарушение функционирования белка или его отсутствие в клетке.

В случае серьезных генетических мутаций эмбрион может даже не выжить достаточно долго, чтобы достичь рождения. Это происходит с генами, которые необходимы для развития. Очень серьезные генные мутации будут несовместимы с жизнью, поэтому эмбрион не доживет до рождения.

Гены не вызывают заболевания, но генетическое нарушение может привести к тому, что ген не сможет функционировать должным образом. Если кто-то говорит, что у человека плохие гены, это на самом деле случай дефектного или мутировавшего гена.

Каковы различные типы генных мутаций?

Ваша последовательность ДНК может быть изменена семью различными способами, что приведет к мутации гена.

Миссенс-мутация — это изменение одной базовой пары ДНК. Это приводит к замене одной аминокислоты на другую в белке гена.

Нонсенс-мутация — это изменение пары оснований ДНК. Он не заменяет одну аминокислоту другой, но вместо этого последовательность ДНК будет преждевременно сигнализировать клетке о том, что она перестает производить белок, что приводит к укороченному белку, который может функционировать неправильно или вообще не функционировать.

Мутации вставки изменяют количество оснований ДНК, потому что они добавляют дополнительный кусок ДНК, который не принадлежит. Это может привести к неправильной работе белка гена.

Мутации удаления являются противоположностью мутации вставки, поскольку есть часть ДНК, которая удаляется. Делеции могут быть небольшими, если затронуты только несколько пар оснований, или они могут быть большими, когда весь ген или соседние гены удалены.

Дублирующая мутация — это когда часть ДНК копирует себя один или несколько раз, что приводит к неправильному функционированию белка, полученного в результате мутации.

Мутации смены кадров происходят, когда рамка считывания гена изменяется из-за потери или добавления изменений в основе ДНК. Рамки считывания содержат группы из трех оснований с каждым кодом для одной аминокислоты. Мутация сдвига кадров смещает группы из трех и изменяет коды аминокислот. Белок в результате этого действия обычно нефункциональный.

Повторите мутации расширения, когда нуклеотиды повторяются несколько раз подряд. Это в основном увеличивает количество повторений короткой ДНК.

Что такое сложный гетерозигот?

Составная гетерозигота возникает, когда есть два мутантных аллеля, по одному от каждого родителя, в парах генов в одном и том же месте. Оба аллеля имеют генетические мутации, но каждый аллель в паре имеет разные мутации. Это называется сложным гетерозиготом или генетическим соединением, которое включает обе пары аллелей в одной области хромосомы.

Каковы некоторые примеры окраски у собак?

В качестве гетерозиготного примера, каждая собака несет набор из двух аллелей в одном месте на хромосоме по своим признакам. Чаще всего один является рецессивным, а другой — доминантным, и доминирующий цвет будет отображаться для окраса шерсти щенков как фенотип. Посмотрите на лабрадор ретриверов и их доминирующие цвета, где доминирующий цвет — черный, а рецессивный — шоколад.

Доминирующие признаки выражены заглавными буквами, а рецессивные признаки выражены строчными буквами для генотипа. Например, собака с генотипом BB имеет два доминантных аллеля, и она будет экспрессировать только B, так как оба являются доминантными. Собака с Bb в качестве генотипа будет экспрессировать B, так как B является доминантным, а b рецессивным. Генотип bb, причем оба являются рецессивными, будет единственным генотипом, который выражает цвет b.

Мутации двойного назначения

Довольно часто причиной бесплодия как у мужчин, так и у женщин, оказываются мутации. Интуитивно не вполне понятно, почему они существуют, да еще и в заметном количестве. Логично было бы предположить, что давление естественного отбора, особенно сильное в этой области, должно бы эффективно расправляться с такими мутациями.

Но этого не происходит. На причины этого проливает свет исследование ученых из израильского Института Вейцмана Шмуэля Петроковски (Shmuel Pietrokovski) и Морана Гершони (Moran Gershoni). Они предложили математическую модель, которая продемонстрировала, что, если мутация в каком-либо гене вредит только представителям какого-то одного пола, то такая мутация будет встречаться в два раза чаще, чем похожая по вредности мутация, приносящая вред представителям обоих полов (Reduced selection and accumulation of deleterious mutations in genes exclusively expressed in men, Nature Communications, 2020).

Почему вообще мутации, вызывающие серьезные, проявляющиеся еще в детстве заболевания, но торопятся полностью исчезнуть?

Допустим, некоторые из них до недавнего времени циркулировали в малочисленных замкнутых популяциях. Так, например, ряд редких генетических заболеваний относительно часто встречается среди евреев-ашкеназов. Но не все же?

Иногда оказывается так, что вредная для кого-нибудь мутация кому-нибудь полезна.

Группа таких случаев объединена под названием «преимущество гетерозигот». В таких случаях рецессивная мутация у гомозигот (организмы с двумя копиями мутантного гена) вызывает болезнь, а гетерозиготам (организмам с одной копией мутантного гена) позволяет лучше приспособиться к условиям жизни.

У людей речь идет, как правило, о лучшей переносимости инфекционных заболеваний. Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – довольно тяжелые болезни крови, вызываемые мутациями в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия распространена в Африке, где до сих пор очень высока заболеваемость малярией.

Ареалы распространения малярии и серповидно-клеточной анемии довольно точно совпадают. Оказалось, что наличие одной копии гена серповидно-клеточной анемии защищает носителя от малярии, и от анемии такой человек тоже не страдает. Бета-талассемия встречается реже, распространена в Средиземноморье, в областях, которые тоже раньше страдали от малярии. По-видимому, гомозиготы также были устойчивы к малярии.


Обычный и серповидный эритроциты (Wellcome Images)

Есть теория, согласно которой мутация, вызывающая в гомозиготном состоянии муковисцидоз, в гетерозиготном защищала носителя от какого-нибудь инфекционного заболевания. Выдвигались гипотезы относительно холеры, желудочно-кишечных инфекций, туберкулеза, брюшного тифа.

А бывает еще и так, что генетические вариации, снижающие фертильность одного из полов, способствуют росту фертильности другого. Широкий резонанс получило исследование итальянских ученых, опубликованное в PLOS One и посвященное генетической природе гомосексуализма.

К моменту публикации этой работы уже существовал ряд свидетельств в пользу того, что гомосексуализм имеет генетическую природу, но конкретные гены не были идентифицированы. При этом было непонятно, почему соответствующий ген не покинул популяцию под давлением отбора.

Авторы заметили, что родственницы гомосексуалистов достоверно чаще имеют большее число детей. Они построили математическую модель, которая подтвердила подозрения: все выглядит так, как будто существует вариант гена (или генов), вызывающий у мужчин предрасположенность к гомосексуализму, но повышающий фертильность женщин. О природе этих генов пока ничего не известно.

Несимметричное влияние на мужчин и женщин варианта какого-либо гена приводит к тому, что механизмы эволюции таких генов несколько отличаются. Этим отличиям и посвящена работа Гершони и Петроковски. Они рассматривали мутации, приводящие к полному выключению генов, работающих только у мужчин, и работающих у обоих полов.

Сначала они построили математическую модель, которая показала, что мутации, затрагивающие «мужские» гены, должны встречаться в два раза чаще, чем мутации, затрагивающие «общие» гены. Когда обладательницей неудачного варианта гена является женщина, давление отбора на него не действует, а по женской линии вариант вообще может передаваться сколько угодно, оставаясь незамеченным.

Затем ученые решили проверить свою догадку экспериментально. Основываясь на данных общедоступных генетических библиотек, они выбрали 95 генов, особенно активных в яичках. Правильная работа большинства этих генов необходима для появления потомства, а существенные мутации в них приводят к стерильности.

Частота мутаций в этих и в контрольных (общих для мужчин и женщин) генах была проанализирована на материале «1000 геномов» Данные теоретической модели подтвердились. Несмотря на тяжелые эффекты рассматриваемых мутаций, они встречались в два раза чаще, чем мутации, общие для мужчин и женщин.

Возможно, благодаря такому новому пониманию со временем удастся объяснить, почему частота определенных болезней значительно различается у мужчин и женщин.

Мутации системы гемостаза, часть 2 | метки: ген, беременность

При планировании беременностии в случае ее осложнений рекомендуется сдавать наряду с гемостазоми ряд мутацийсистемы гемостаза. Это генетический анализ, он не меняется в течение жизни и от дня менструации не зависит. Можете его сдать в любой удобный для Вас день. Материал для исследования — кровь.
Полиморфизмы в различных
генахпредрасположенности есть практически у всех людей. Поэтому бояться их наличия не надо. Если изменённых аллелей среди исследованных геновдовольно много, но это означает, что возможен повышенный риск некоторых состояний, а не собственно патологию.
Обычно кроме указанных
геновсвёртывания (PAI-1 и GPla) оценивают ещё несколько генов, которые также имеют значение для оценки риска (это геныфакторов свёртывания, особенно важны FV, протромбин, фибриноген). Изменения PAI-1 и GPla могут повышать риск тромбофилии, но без результатов по остальным генамсвёртывания и гематологической картины судить о реальном состоянии системы свёртывания трудно.

В разных лабораториях есть целые комплексы по группам.
Например, сайта ИНВИТРОГенетические факторы риска фетоплацентарной недостаточности, гестоза, тромбоза и нарушения фолатного цикла. — F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 и 7571), MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821). 6500
или
ЦНМТРЗ3 — Осложнения беременности(полная панель) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2 мутации), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b(2 мутации), TNFa, HLA-G 3150
и многие другие лаболатории выполняют подобный анализ, стоимость одного
гена-220-250 руб.
Подробнее об этих полиморфизмах — с сайта Инвитро и Биолинк,
http://www.biolinklab.ru/service/mutatsiya-v-gene-ingibitora-aktivatora-plazminogena-pai-1
генпротромбина (F2)Исследование полиморфизма c.*97G>A генапротромбина (F2) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие нарушений в свертывающей системе крови.
Замена гуанина на аденин в позиции 20210 (
мутацияG20210A в генепротромбина) происходит в нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии данной мутациине возникает.
Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального протромбина.
Наличие патологического A-аллеля (GA, АА- генотип) – повышенный риск тромбофилии (ТФ) и акушерских осложнений
Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в популяции – 1-4%;
частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%;
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
Необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание
беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром;
венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда;
При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается более чем в три раза!
Мутацияв генепротромбина является одной из наиболее частых причин врожденных тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить молекулярно-генетическую диагностику (ПЦР) с целью выявления возможного дефекта генапротромбина.

F5=FV мутацияЛейденаИсследование полиморфизма c.1601G>A генаF5, («мутацияЛейдена») имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие нарушений свертывающей системы крови.

MTHFRИсследование полиморфизма c.665C>T генаметилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременностивследствие нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии. Геныобмена фолиевой кислоты(MTRR и MTHFR). При изменениях этих геновнеобходимо смотреть уровень гомоцистеина и при его повышении проводить курсы лечения витаминами группы В.

MTRRИсследование полиморфизма c.66A>G генаметионин синтазы редуктазы (MTRR) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, репродуктивных нарушений, а также пороков развития у плода.

MTR Исследование полиморфизма c.2756A>G генаметионин синтазы (MTR) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск дефектов развития и синдрома Дауна у будущего ребенка.

ACEИсследование полиморфизма Alu Ins/Del I->D генаангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

AGTИсследование полиморфизма М235Т T->C генаангиотензиногена (AGT) имеет прогностическое значение, позволяющее оценить риск развития артериальной гипертензии.

RHDДанный анализ предназначен для установления резус-принадлежности индивида. В отличие от серологического исследования генетический анализ, выявляющий наличие или отсутствие генаRHD, даёт 100% ответ о резус-принадлежности.

PAI-1-Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу (растворению тромба). Еще одним ингибитором активаторов плазминогена является PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах обнаруживаемый только в крови беременных женщин. Если концентрация PAI-1 в крови повышается, уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению риска тромбозов. Кроме того, предполагает нарушения имплантации.
Данные о полиморфизме
Частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
Частота гомозиготы 4G/4G – 26%
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром
тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения
Клиническая значимость:
5G/5G-генотип – норма
Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.

Скрытый текст:


Ген PAI-1, который называется PLANH1, находится на длинном плече седьмой хромосомы (7q21.3-q22). Главный полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования, а во время беременности — к повышению рисков нарушения функции плаценты и невынашивания беременности.
Сущность полиморфизма 4G/5G заключается в следующем. Dawson и сотр. (1993) и Eriksson и сотрудники (1995) обнаружили, что в промоторной области гена PAI-1 есть участок, который может содержать последовательность либо из 4-х оснований гуанина (4G), либо из 5 оснований гуанина (5G). Это является классическим примером полиморфизма по типу инсерция/делеция (INS/DEL). Поскольку у человека имеется 2 экземпляра каждого гена (один от матери, один от отца) в популяции возможны 3 варианта генотипа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Оказалось, что в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G.
Оказалось также, что вариант 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тромбозов, но и к ожирению и повышению уровня холестерина. Торможение фибринолиза у таких людей приводит к значительному риску летальности в результате септических инфекций, в частности, менингококковой инфекции у детей. Поскольку многие осложнения беременности, в частности, поздний токсикоз (гестоз) сопровождаются тромбозом спиральных артерий, снабжающих плаценту, выяснилось что риск гестоза у женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G примерно в 2 раза выше, чем у женщин-носительниц варианта 5G/5G, а у женщин-носительниц варианта 4G/4G риск гестоза был в 2 раза выше, чем при варианте 5G/4G (Yamada и сотр., 2000). Вот почему исследование полиморфизма 5G/4G стало обязательной составной частью обследования при наличии в анамнезе осложнений течения беременности (остановки развития на малых сроках, тяжелые гестозы, внутриутробная смерть плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты). Исследование полиморфизма гена PAI-1 важно проводить и при подготовке к ЭКО, поскольку мощная гормональная терапия и огромные цифры эстрогенов, сопровождающие схемы ЭКО являются фактором, повышающих риск тромбозов в месте имплантации и ранней плацентации. Положение еще более усугубляется чрезмерным увлечением врачей ЭКО назначением глюкокортикоидных гормонов, резко повышающих тромбогенность сосудистой стенки. В случае тяжелого течении инфекций периода новорожденности при подготовке к следующейбеременности может потребоваться определение генотипа мужа для прогнозирования риска повторения ситуации и принятия соответствующих профилактических мер. Оказалось также, что у мужчин, в семьях которых были случаи рака предстательной железы, генотип 4G/4G (но не генотип 5G/5G) сопровождался значительным повышением риска рака простаты (Jorgenson и сотр, 2007).
Различие в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G — только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается. Вариант 5G сопровождается повышенной активностью активаторов плазминогена, а следовательно более высокой скоростью превращения плазминогена в плазмин, что способствует более высокой активации тканевых металлопротеиназ, растворяющих соединительную ткань. Поэтому носители варианта 5G имеют повышенный риск развития аневризмы аорты по сравнению с носителями генотипа 4G. Таким образом, за каждое преимущество нужно платить, и, как говорил мой знакомый профессор из Голландии, в каждом преимуществе есть свой недостаток, а в каждом недостатке — свое преимущество.
Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная ацетилсалицилловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 4G/4G и 5G/4G.


FGB,
Gp-IIIa,
NOS3 (Glu298Asp),
NOS3 (VNTR)
CBS,
MTHFD,
IL1b(2
мутации),
TNFa,
HLA-G

Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности.

Введение

Успехи молекулярной генетики, сделанные за последние несколько лет, открыли новые возможности для клинической медицины. Вначале были расшифрованы нуклеотидные последовательности многих генов, ответственных за самые разные функции в организме.

Затем было обнаружено, что многие из расшифрованных генов могут иметь варианты, в большинстве случаев заключающиеся в замене одного нуклеотида на другой, в результате чего в белковом продукте данного гена происходит замена одной аминокислоты на другую. Разнообразие вариантов генов в человеческой популяции называется полиморфизмом. Обычно под полиморфизмом понимают наличие таких вариантов генов, которые достаточно часто встречаются в популяции. Это отличает полиморфизм от точечных мутаций, которые могут возникать у любого человека. Однако большинство из таких мутаций не закрепляется в популяции и ограничивается членами одной семьи. К полиморфизму относятся такие варианты генов, которые возникли в результате точечных мутаций достаточно давно (иногда — десятки тысяч лет назад) и распространились в популяции, выйдя за пределы отдельных семей. Оказалось, что многие вариантные гены сопряжены со значительным повышением риска развития целого ряда заболеваний. Наличие вариантного гена у пациента должно рассматриваться как такой же фактор риска, как, например, артериальная гипертензия, повышение уровня холестерина в крови или гиподинамия. В ближайшие годы генная диагностика будет использоваться все шире и шире для обследования здоровых людей с целью выявления факторов риска развития заболеваний и выработки тактики их профилактики. Например, лейденская мутация, о которой речь пойдет ниже, сопряжена с повышенным риском развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов. Поэтому при обнаружении этой мутации у пациентки следует с большой осторожностью подходить к выбору метода предохранения от беременности.

Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков). Тромбофилия может быть угрожающим жизни состоянием, если тромб запирает кровоток. Тромбофилия может быть наследственным нарушением, но может быть связана и с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина или долгий период неподвижности. Врачи подозревают наличие тромбофилии у пациентов, имевших тромбозы в прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 — 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы, лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.

Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии. Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин.

Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы

Изучение MTHFR началось в 1970-е годы, когда Кутцбах и Стокстад выделили этот фермент. Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушениями обмена гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного фермента.

Фолатный цикл

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему организму.

SHAPE * MERGEFORMAT <v:rect id=«AutoShape_x0020_1» o:spid=»_x0000_s1026″ alt=«http://www.power-strip.ru/images/articles/pregnancy/31.1.gif» style=«width:300.25pt; height:172.55pt;visibility:visible;mso-wrap-style:square;mso-left-percent:-10001; mso-top-percent:-10001;mso-position-horizontal:absolute; mso-position-horizontal-relative:char;mso-position-vertical:absolute; mso-position-vertical-relative:line;mso-left-percent:-10001; mso-top-percent:-10001;v-text-anchor:top» o:gfxdata=«UEsDBBQABgAIAAAAIQC75UiUBQEAAB4CAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKSRvU7DMBSF dyTewfKKEqcMCKEmHfgZgaE8wMW SSwc27JvS/v23KTJgkoXFsu P c7Ol5vDoMTe0zZBl/LVVlJ gV4HY31Xy4/tS3EvRSbwBlzwWMsjZrlprq/W22PELHjb51r2RPFBqax7HCCXIaLnThvSAMTP1KkI gs6VLdVdad08ISeCho1ZLN whZ2jsTzgcsnJwldluLxNDiyagkxOquB2Knae/OLUsyEkjenmdzb mG/YhlRnCWPnb8C898bRJGtQvEOiVxjYhtLOxs8AySiT4JuDystlVV4WPeM6tK3VaILeDZxIOSsu ti/jidNGNZ3/J08yC1dNv9v8AAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEArTA/8cEAAAAyAQAACwAAAF9y ZWxzLy5yZWxzhI/NCsIwEITvgu8Q9m7TehCRpr2I4FX0AdZk2wbbJGTj39ubi6AgeJtl2G9m6vYx jeJGka13CqqiBEFOe2Ndr B03C3WIDihMzh6RwqexNA281l9oBFTfuLBBhaZ4ljBkFLYSMl6oAm5 8IFcdjofJ0z5jL0MqC/Yk1yW5UrGTwY0X0yxNwri3lQgjs Qk/ zfddZTVuvrxO59CNCmoj3vCwj MfaUFOjRhrPHaN4Wv0VV5OYgm1p LW1eAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAN8qk2RIDAADBBgAA HwAAAGNsaXBib2FyZC9kcmF3aW5ncy9kcmF3aW5nMS54bWykVdtu2zAMfR wfxD07thOnIuNukWb SzGg24pm/QBVVmxhsuRJym3D/n2U7FyaDhiw5iGhJOrw8JBUrm52tUAbpg1XMsdxL8KISaoKLssc P39bBBOMjCWyIEJJluM9M/jm uOHK5KVmjQVpwgQpMlIjitrmywMDa1YTUxPNUzC2UrpmlhY6jIs NNkCci3CfhSNwppwia9PUDNiCVpr/h9QQtHvrJgSuSEGIAXNznc6joK H5lkcnOvm2XzqB1z mXz qBEvcgzKSVKDRDjsDjo3WIYXt8oTwG6la evViu08yh79 0x2M4iCpuDSTyIx0OMKJz14zQeTIZd lOrrX 7Rav6Pm0CoDQzGGRnTOCpy8za7/iG727VVy4o0DMUYFcxQfdR0u932KNdKCi5ZT69DXpOS mZBoy6kAo9GslETSfTiIe3Gv5KujVoeIpnmAShok1bQismS3pmHUQmdC/MOW1mpbMVIYt92qC2Vo EbzSJzCozcv2syqgLASI 2Z7j JH3UjWaGPvmaqRM3KsgaaHJ5sHY1tWBxcvqlpwIXxZhXy1AZjt DpQbrrozV3g/B7/SKJ1P5pMkSPqjeZBEs1lwu5gmwWgBDTEbzKbTWfzbxY2TrOJFwaQLc5jJODkW 5zCVNadaGbWyParqELqOU3aYS5jKODpNpVGCFw7OUTK6fJkKjTZE5HjhP532Z27haxq 8SGXi5Ti fhLd9dNgMZqMg2SRDIN0HE2CKE7v0lGUpMls8TqlB in96eEtjlOh/2hr9IZ6YvcIv95mxvJam6Z RoLXOZ4cnUjmWnEuC19aS7ho7TMpHP2TFFDuQ6HBNN07YndLP3t2d6eKvRPsBX6hfbWC5oK3Bd5o MCqlf2K0hZc3x bHmmiGkfgkYRLSOEnAzfpFMhz3YaHPT17OT2AIASrHFqPWnFpYwZV1o3lZQaTY yySVm/cV7xq65eTYCWOXdi Yz9ozZ7J4JJo8AWcBkwsTsQ6enjsdwQOSPSW3NmzZPMHItIPSZu/l AMeLx9tf7f5s3D/E fr6DwAAAP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhANSSZ874BgAAahwAABoAAABjbGlw Ym9hcmQvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZT2/cRBS/I/EdRr632f/NRt1U2c1uA21KlN0W9Thrz9pD xh5rPJt0b1V6RAIhCuJAJThxQECkVuLSfof0MwSKoEj9CryZsb2erEPSNoIKmkPWfv7N //evLEv X7kTMrRLREJ51HGqFysOIpHLPRr5HefmaHBh2UGJxJGHGY9Ix5mRxLmy u47l/GKy2g85lh4o4CE BAGjKFnBHSeQMl5ZWkpcIOPkIo9JBM8mXIRYwq3wlzyB90BAyJZqlUprKcQ0claBo1SM gz RTJR BJeJoWJDUIRDkH747dP9w4PDJ4ePDg e3oXrJ/D7qV7r7VTVimSW9JhAu5h1HJDh8b0RuSMdxHAi 4UHHqeg/Z2n18hJeSRcxecLawrqB/kvXpQu8nZqWKfxxLrQ6aLQvref8NYDJRVy/3 /1qzk/DcCu C5YbXYo8G4PlajfjWQCZy0XevUqz0rDxBf71BZ3b3W632U51MUw1yFw2FvDLlVZjrWbhNcjgmwv4 Rnet12tZeA0y NYCfnCp3WrYeA0KGI12FtAqoINByj2HTDjbKIUvA3y5ksLnKMiGPNuUiAmP5Flz L8QfcTGABWohw5JGSM5iMsEu5GwPh2NBsRKIVwguPDEkN1kgKdkocQWNZcd5P8aRU4C8ePzDi8cP 0dH o6P9n4/u3Tva/8kwslZt4Mgvrnr 3Wd/PriL/nj4zfP7X5TjkyL 1×8//uXJ5 VAKKe5ec PPjt0cGzrz75/fv7JfA1gcdF IiGJEE3yB7a5iEYpr1ia07G4uVWjAJMiyvWIj/BEVZSSvj3ZWCh b8wwS6Nj6dEltgdvCWgnZcCr048shYeBmEpaIvlaEFrATc5Zl4tSL1xTsgpuHk0jv1y4mBZx2xjv lsnu4ciKb38aQ1/N0tIyvBcQS80thiOJfRIRidQzvkNIiXW3KbX8ukldwRM keg2RV1MS10yomMr m aLNmgIcZmV2QzxtnyzeQt1OSuzep3s2kioCsxKlB8RZrnxKp5KHJaxHOGQFR1 HcugTMnhTLhF XD REGmfMI76HkmSsjUfCLC3EPRrGDpYadg32Sy0kULSnTKe1zHnReQ63 kFOIzLsEMaBUXse8kO pChGW1yWwTe5XSHqHuKAoxPDfYsSK9ynd4Ob1LdUmieIejIVJbG8SriVv8MZm2CiWw00eatXhzT6 u8bNKHRuI H8Gje0ymdfPyjR 01t2Wuwe5XVzMaxRn0S7nh77nHh0Te/O6/jabRFoCAWt6i3zflt c3b 8835pHo /5Y878LQoNUsYgZvPYaHZ57CJ5SxoZwxcj3Rg3gCe5E3AKLio0 jJD lxQFcqsoG gRbOF1ivQYLLD6kMhgGOYYivOoqJn6Ss/QTFPIHDpCaX8lZ4OAhIcxRtqkOK6SQJlpvcM S6Imdn kZyN1srXB BMUF0xOKuw qWUKdj2KsKqSqkzS6tq1XSTtKTlJisX60M8uDw3DYi5N2HIQTAagZdb 8D5AiYbDD2bEU343McrCoqNwniFKAuyRNEbK7sUYVXWQslxZMETZYZJBHSxP8VpBWluxfQ1pZwlS UVzjBHFZ9F4nSlkGz6ME3I6XI4uKxckitNdx2s1a00EujjvOBM7NcBnGEPVEzZWY fBGypXCpP2p xayrfB7NdmaYXQRVeDVi/L5gsNUHYpHIdZwEJjX0ozQFWKQkGf1rTXDreRlQ0o3OpkV9GZLhX9MC /GiHlkwmxJXFYBcoynfmNm2lfCqJGAbeHhqzqdjGEH6VqmCPRxN4/aE7grqBd3fK2/qR3ZzToiu MdM4Q8csDnDablWJZpVs4Loh5Trou4J6YFup7tq4lzdFl/w5mVJM4/ ZKWo/gbcRdU9FwIUXwwIj VSkdhwsZcOhCcUDdgYBBQvcOyBZ4/wuPIangLbb FWRX/ZqaMzx0WcOhUm5THwkK 5EMBCFb0JZ0 9p3CrJruXYYlSxnpjCqom8RG7THZJWykemBL7e0OCiDVdTdJ24DGHc8/ z6toLGvhpxivVmdLN97 TQ3805OPKWYwyu7DeqDJ/J rmI8H813VrNfLs723aIh6MB zGllVgLDCVtBOy/4VVXjJrdZ0rAWL a81MOYjiosVAzAeiGN4pIfUP9j8qXEZ0GqsNdcS3obci LihmEHaQFZfMIMHUg3SEMcwOBmiSSbF yrg2HZ2U17LN pwn3VzuMWcrzc4S75d0dj6c2eKsWjxPZ6cetnxtaCe6GiJ7vESBNMkONjowZV NnGMxn6148DXJgj0HbiC71UO0GqKVlM0uIKPUDAsmS9HHSe9yCjw3FByTD2j1DNMI6M0Mkozo8Bw ln6jySgt6FTqswp85lM/Dsq oMAEl35xyZqq9Xlw9S8AAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCcZkZB uwAAACQBAAAqAAAAY2xpcGJvYXJkL2RyYXdpbmdzL19yZWxzL2RyYXdpbmcxLnhtbC5yZWxzhI/N CsIwEITvgu8Q9m7SehCRJr2I0KvUBwjJNi02PyRR7Nsb6EVB8LIws w3s037sjN5YkyTdxxqWgFB p7yenOFw6y 7I5CUpdNy9g45LJigFdtNc8VZ5nKUxikkUigucRhzDifGkhrRykR9QFc2g49W5iKj YUGquzTI9lV1YPGTAeKLSTrNIXa6BtIvoST/Z/thmBSevXpYdPlHBMulFxagjAYzB0pXZ501LV2B iYZ9/SbeAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQC75UiUBQEAAB4CAAATAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAK0wP/HBAAAAMgEAAAsAAAAAAAAA AAAAAAAANgEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhADfKpNkSAwAAwQYAAB8AAAAAAAAA AAAAAAAAIAIAAGNsaXBib2FyZC9kcmF3aW5ncy9kcmF3aW5nMS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA 1JJnzvgGAABqHAAAGgAAAAAAAAAAAAAAAABvBQAAY2xpcGJvYXJkL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQ SwECLQAUAAYACAAAACEAnGZGQbsAAAAkAQAAKgAAAAAAAAAAAAAAAACfDAAAY2xpcGJvYXJkL2Ry YXdpbmdzL19yZWxzL2RyYXdpbmcxLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAZwEAAKINAAAAAA== » filled=«f» stroked=«f»> <o:lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»> <w:wrap type=«none»> </w:wrap></o:lock></v:rect><v:shapetype id=»_x0000_t75″ coordsize=«21600,21600» o:spt=«75» o:preferrelative=«t» path=«m@4@5l@4@11@9@11@9@5xe» filled=«f» stroked=«f»> <v:stroke joinstyle=«miter»> <v:formulas> <v:f eqn=«if lineDrawn pixelLineWidth 0»> <v:f eqn=«sum @0 1 0»> <v:f eqn=«sum 0 0 @1»> <v:f eqn=«prod @2 1 2»> <v:f eqn=«prod @3 21600 pixelWidth»> <v:f eqn=«prod @3 21600 pixelHeight»> <v:f eqn=«sum @0 0 1»> <v:f eqn=«prod @6 1 2»> <v:f eqn=«prod @7 21600 pixelWidth»> <v:f eqn=«sum @8 21600 0»> <v:f eqn=«prod @7 21600 pixelHeight»> <v:f eqn=«sum @10 21600 0»> </v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:f></v:formulas> <v:path o:extrusionok=«f» gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect»> <o:lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»> </o:lock></v:path></v:stroke></v:shapetype><v:shape id=»_x0000_i1027″ type=»#_x0000_t75″ style=«width:300.25pt;height:172.55pt»> <v:imagedata croptop=»-65520f» cropbottom=«65520f»> </v:imagedata></v:shape>

Рис. 1. Фолатный цикл и цикл метионина.

В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на коб(I)аламин (форма витамина B12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.

Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

<v:shape id=«Рисунок_x0020_3» o:spid=»_x0000_i1026″ type=»#_x0000_t75″ alt=«http://www.power-strip.ru/images/articles/pregnancy/31.2.gif» style=«width:300pt;height:171.75pt;visibility:visible;mso-wrap-style:square»> <v:imagedata src=«file:///C:Users5308~1AppDataLocalTempmsohtmlclip11clip_image001.gif» o:title=«31.2»> </v:imagedata></v:shape>

Рис. 2C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а, значит, — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.

Ген MTHFR

Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3). Длина всего кодирующего региона составляет около 1980 п.н. с расчетной молекулярной массой продукта 74,6 кДа. Последовательность аминокислот эволюционно сохранна, поскольку имеется 90% гомологии с мышиным полипептидом MTHFR. Была расшифрована и геномная организация гена. Он состоит из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.н. и интронов длиной от 250 до 1500 п.н., за исключением одного интрона длиной 4200 п.н.

Полиморфизм гена MTHFR

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, гомозиготных по мутации А1298C, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином.

В отличие от полиморфизма C677T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации А1298C не сопровождается ни повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Диагностика гомо- и гетерозиготности по аллелям 677T и 1298C производится методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Распространенность аллеля 677T

Аллель 677T широко распространен в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10—12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы. Существуют значительные межрасовые и межэтнические различия. Чаще всего ген встречается у европейцев, реже всего — у чернокожих африканцев, и аборигенов Австралии и Шри-Ланки.

В Европе наименьшая частота аллеля 677T обнаруживается у скандинавов, а наибольшая — у южан (жителей Средиземноморья). Независимо от региона, наличие аллеля 677T связано с повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот.

Высокая частота аллеля 677T предполагает, что носители данной мутации могли иметь определенные преимущества в естественном отборе. Существует гипотеза, что во время голода снижение активности MTHFR приводит к снижению реметилирования гомоцистеина, и таким образом сберегает моноуглеродные радикалы тетрагидрофолатного метаболизма для жизненно важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного аллеля имеют меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в популяции может постепенно возрастать.

Мутация 677T и дефекты нервной трубки у плода

Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности и особенностей питания приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Исследования выявили повышенную частоту обнаружения аллеля 677T среди матерей, отцов и детей при обнаружении дефекта нервной трубки у плода. Была обнаружена корреляция частоты аллеля 677T в популяции с частотой дефектов нервной трубки.

В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю 677T считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки, обусловленное низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем 677T, что указывает на важность адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности. Сочетание аллеля 677T с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития дефектов нервной трубки, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.

Мутация 677T и другие осложнения беременности

Женщины с генотипом 677TT склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой кислоте. У небеременных женщин, гомозиготных по данному аллелю, фолатный дефицит может обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не нарушен. Однако во время беременности у гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови.

Исследования показали повышение риска развития нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности. Профилактическое значение добавления фолиевой кислоты в рацион особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии.

Мутация 677T и психические нарушения

У лиц с тяжелыми дефицитами MTHFR часто обнаруживаются психические нарушения, отвечающие на терапию фолиевой кислотой. Поэтому существует гипотеза, что аллель 677T связан с повышенным риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других психозов. Однако убедительных данных за то, что аллель 677T повышает риск развития психических заболеваний, пока получено не было. Однако не исключается участие аллеля 677T в развитии психических нарушений в сочетании с другими факторами риска.

Лейденская мутация

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации.

Ген V фактора свертывания находится на первой хромосоме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному принципу. Это означает, что повышенная склонность к тромбозам, возникающая при замене R506Q, проявляется при наличии измененного гена только на одной первой хромосоме (на другой первой хромосоме ген фактора V не изменен). Такое состояние называется гетерозиготностью. Лейденская мутация достаточно широко распространена в популяции. Гетерозиготными носителями является в среднем 4—6% европейского населения. Случаи гомозиготного носительства лейденской мутации (измененный ген на обеих первых хромосомах) в популяции втречаются крайне редко.

Мутация названа лейденской в связи с тем, что Лейденская группа исследования тромбофилии впервые расшифровала генную природу нарушений свертывания крови, возникающих при данной мутации. Это произошло в 1993 г.

Роль V фактора в каскаде свертывания крови.

Фактор V свертывания крови является высокомолекулярным белком, входящим в состав протромбиназного комплекса. Протромбиназный комплекс возникает при активации свертывания крови по внешнему или внутреннему пути и состоит из активированного фактора X (обозначается как Xa), активированного фактора V (обозначается как Va) и ионов кальция, связанных с фосфолипидными (ФЛ) мембранами (как правило, это мембраны тромбоцитов). Функция протромбиназного комплекса заключается в отщеплении от молекулы протромбина пептидных фрагментов, превращающем протромбин в тромбин (фермент, осуществляющий полимеризацию фибрина из фибриногена). Фибрин является конечным продуктом свертывания крови. Ферментом, расщепляющим протромбин в протромбиназном комплексе, является фактор Xa, однако без участия фактора V эта реакция протекает очень медленно. Активированный фактор V, соединяясь с Xa на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз. (см. рис. 3).

<v:shape id=«Рисунок_x0020_4» o:spid=»_x0000_i1025″ type=»#_x0000_t75″ alt=«http://www.power-strip.ru/images/articles/pregnancy/31.3.gif» style=«width:300pt;height:242.25pt;visibility:visible;mso-wrap-style:square»> <v:imagedata src=«file:///C:Users5308~1AppDataLocalTempmsohtmlclip11clip_image002.gif» o:title=«31.3»> </v:imagedata></v:shape>

Рис. 3.Образование фибрина и инактивация протромбиназного комплекса активированным протеином С. Красными стрелками показаны реакции коагуляции, зелеными стрелками — реакции антикоагуляционной системы. Xa: активированный фактор X; Va: активированный фактор V; Ca : ионы кальция; ФЛ: фосфолипиды; APC: активированный протеин C (activated protein C). Тромбин, образующийся при активации системы свертывания крови, вымывается из сгустка и поступает в кровь. На мембране клеток эндотелия (выстилки сосудов) он соединяется с белком тромбомодулином и теряет способность участвовать в образовании фибрина. Комплекс тромбин/тромбомодулин активирует протеин C, отщепляя от него участок молекулы. Активированный протеин С расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует неуправляемому расширению процесса свертывания крови. Неспособность протеина С инактивировать протромбиназный комплекс называется резистентностью к APC. Такое состояние характеризуется повышенной склонностью к тромбозам. Самой частой причиной APC-резистентности является лейденская мутация, когда активированный фактор V становится устойчивым к расщеплению активированным протеином C в результате замены аргинина на глютамин в позиции 506. Расщепление активированного фактора V происходит не в составе протромбиназного комплекса, а в несвязанном с фактором Xa виде. Таким образом, активированный протеин C не действует на готовый протромбиназный комплекс, но препятствует его образованию и регенерации. Поэтому активированный протеин С играет огромную роль в препятствии тромбообразованию в неповрежденных сосудах, в меньшей степени влияя на тромб, формирующийся в месте кровотечения.

Ограничение свертывания крови путем инактивации фактора Va

Особенностью системы свертывания крови является наличие большого количества реакций положительной и отрицательной обратной связи. Гармоничное сочетание всего комплекса реакций позволяет организму эффективно справиться с кровотечением и не допустить тромбирования сосудов там, где кровотечения нет. Важным звеном антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования активированным протеином C (латинская буква C).

Главный фермент коагуляции — тромбин — является одним из самых загадочных и интересных белков организма. Он выполняет ферментную функцию, но также может играть роль сигнальной молекулы, участвуя в целом ряде реакций организма, связанных не только с тромбообразованием. В качестве фермента тромбин выполняет две прямо противоположные функции: образовании фибрина и остановке фибринообразования. Антикоагулянтные свойства тромбин получает, соединяясь с тромбомодулином, мембранным белком эндотелия (клеток выстилки кровеносных сосудов). Молекула тромбина при этом так меняет свою конфигурацию, что становится неспособной участвовать в реакции коагуляции, но приобретает свойство расщеплять протеин C, один из витамин-К-зависимых белков, синтезируемых в печени и постоянно находящихся в кровотоке. [В 1970-е годы исследователи, изучавшие витамин-К-зависимые белки печени, обозначили их буквами латинского алфавита. Еще одним витамин-К-зависимом протеином антикоагуляционного каскада является кофактор активированного протеина C протеин S. Работ, посвященных другим белкам этой серии (протеину Z и протеину M), в последнее время выходит мало.]

Активированный протеин C является одним из главных физиологических антикоагулянтов, ращепляющих активированные факторы свертывания V и VIII. Одной из важных причин тромбофилии является устойчивость этих факторов к разрушающему действию APC. Такое состояние называется резистентностью к APC. Главной причиной такой резистентности является лейденская мутация.

Причины APC-резистентности при лейденской мутации

В нормальном состоянии APC инактивирует фактор V, тем самым препятствуя его включению в протромбиназный комплекс. Для инактивации фактора Va активированным протеином C необходимо наличие аргинина в позиции 506. Замена аргинина на глютамин приводит к тому, что фактор V становится устойчивым к расщеплению APC. Кроме того, инактивированный фактор V необходим для инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С/протеин S. Поэтому недостаточное образование инактивированного фактора V приводит к тому, что образование активированного фактора X, входящего в протромбиназный комплекс, также перестает блокироваться активированным протеином C. Таким образом, в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к развитию тромбоза.

В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител. Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к APC, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния.

Лейденская мутация и беременность

Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений. Профилактикой развития этих осложнений является назначение малых доз аспирина, начинаемое еще до наступления беременности, и подкожные инъекции малых доз препаратов гепарина (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов). Такое лечение является безопасным для плода и позволяет резко снизить шансы неблагоприятного исхода беременности.

Лейденская мутация и гормональные контрацептивы

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями лейденской мутации. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6—9 раз. При наличии у пациентки лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема контрацептивов повышается в 30—50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать.

Лейденская мутация и хирургические операции

Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. Сторонники новой генетики (геномики) предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Лейденская мутация и фертильность

Недавнее исследование (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) показало, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при IVF (по русски «ЭКО») примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше. Это может быть одним из объяснений того, почему данная мутация так распространилась в популяции после своего появления около 20 тысяч лет назад. Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Кстати, именно поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией.

Мутация гена протромбина G20210A

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Мутация была открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в 1996 г. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3.-нетранслируемом участке (участке, располагающемся в конце ДНК-последовательности гена, который не транслируется). Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Ген протромбина располагается в одиннадцатой хромосоме. Гетерозиготными носителями геня являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена.

При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).

ЦИР рекомендует

Тромбофилические состояния (антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, мутации генов MTHFR, V фактора и протромбина) являются одной из важных причин невынашивания беременности и фето-плацентарной недостаточности. Вне беременности данные состояния могут быть причиной тромботических осложнений гормональных контрацептивов и хирургических операций. Мы рекомендуем проводить молекулярно-генетическое обследование в следующих случаях:

·при наличии в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;

·при наличии в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);

·при наличии родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);

·при нескольких неудачных попытках IVF;

·при обнаружении повышения уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;

·при планировании гинекологических операций;

·при планировании гормональной контрацепции.

§

Уже в 1932 году были описаны первые данные – Гомоцистеином является серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом метаболического превращения метионина, одной из важнейших, незаменимых — essential аминокислот, которые организм не в состоянии вырабатывать сам. Гомоцистеин это продукт переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина.
Незаменимой ее назвали потому, что в организме она сама не образуется и должна поступать только с продуктами питания. Метионин содержится в мясе и когда организм его переваривает и усваивает, то из метионина образуется гомоцистеин. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

Почему повышенный уровень гомоцистеина в крови настолько опасен?
Оказывается, гомоцистеин начинает атаковать внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то заживить, при этом, организм использует холестерин и другие жирные субстанции. Возникает так называемый, артериосклероз с образованием жировых отложений, в следствии чего, просвет сосуда сужается, а иногда и вообще закупоривается, что непременно может привести или к тромбу или к разрыву сосуда, со всеми последствиями (в том числе инсульт, инфаркт миокарда, эмболия в легкое и часто смертельному исходу).
Все это происходит при недостатке витаминов группы В, в частности, В6, В12 биотина и фолиевой кислоты.
Самое парадоксальное, что к повышению уровня гомоцистеина приводит употребление очень распостраненных лекарств – как для лечения сахарного диабета, давления, холестерина. (Глюкофаж, Глюкорайт, Симвастатин, Симвакор и пр.)
Важно заметить, что у курящих и употребляющих алкоголь, уровень гомоцистеина намного выше чем у тех кто не употребляет сигареты и алкоголь.
Непонятно почему, но конвенциональная медицина скептически относится к повышенному уровню гомоцистеина, как к фактору риска, хотя решение проблемы довольно просто.
Анализ крови для диагностики уровня гомоцистеина не входит в корзину минздрава и его надо проводить в определенных медицинских центрах за плату.(Есть возможность провести анализ на дому в районе Хайфы и Крайот).
Витамины группы В, являются водорастворимыми и не замечается аккумуляции, так как организм выводит ненужное количество этих витаминов.
Потому как, наш рацион весьма беден витаминами, даже если мы едим большое количество фруктов и овощей (не забывайте чем их обрабатывают и что их как правило снимают в неспелом виде, когда еще не выработались витамины) следует принимать витамины и добавки.
Это касается только водорастворимых витаминов (группы В и С), так как остальные (жирорастворимые) витамины A,D,E,K совсем не безобидны и опасны аккумуляцией и отравлением.
Для баланса уровня гомоцистеина, следует принимать ежедневно комплекс витаминов В, отдельно витамин В12 ( под язык, так как он не всасывается через желудочно-кишечный тракт), фолиевую кислоту и биотин.
Существуют разные комплексы для регулирования уровня гомоцистеина, в них входят дополнительные вещества и они очень полезны, но не очень дешевы.
Следует обратить внимание на то, что с возрастом у каждого из нас поднимается уровень гомоцистеина, поэтому, после 40 лет, для профилактики – полезно принимать витамины В.

Добавлено спустя 5 минут 27 секунд:

Наверняка, большинство читателей никогда прежде не слышали этого слова. Но это и не удивительно, оно не знакомо и множеству врачей. И хотя это вещество было известно биохимикам многие десятилетия, количество касающихся его опубликованных исследований удвоилось во второй половине 1990х годов.

Оказалось, что с данным веществом связано возникновение и развитие сердечно-сосудистых заболеваний, объяснить которые воздействием холестерина так и не удалось, его количество возрастает на фоне курения и потребления кофе, при некоторых дефицитах в питании.

Мне информация об этом веществе попалась в процессе работы над текстом второго издания брошюры о кофе. Этим новым взглядом я хочу поделиться с читателями бюллетеня АНТИ.

Что же это за вещество?

Биохимическая справка
Гомоцистеин — это аминокислота, которая образуется в организме из другой аминокислоты, метионина, которой богаты продукты животного происхождения, прежде всего мясо, молочные продукты (особенно творог) и яйца. По существу, гомоцистеин является побочным продуктом при использовании в организме животного белка для получения энергии. Как и другие аминокислоты, гомоцистеин участвует в образовании белков организма. Далее избыточное его количество может либо превращаться обратно в метионин, либо разрушаться для выведения из организма. Существует три пути обезвреживания гомоцистеина. Все они осуществляются с участием ферментов, в структуре которых важно участие витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты. Но у некоторых людей один или несколько из этих путей обезвреживания гомоцистеина по генетическим причинам могут не реализовываться.

Помимо перечисленных витаминов, обезвреживание гомоцистеина может облегчать аминокислота триметилглицин (бетаин), добавление которой в рацион в некоторых случаях помогает даже при генетически обусловленном накоплении гомоцистеина. Дело в том, что одна из метильных групп триметилглицина передается гомоцистеину с превращением его в полезный метионин. Однако потребление кофе также ингибирует, или замедляет метаболизм триметилглицина.

Какие проблемы здоровья могут быть связаны с уровнями гомоцистеина в организме
Что происходит с сосудами
Ранее считалось, что холестерин повреждает стенки сосудов. Однако это не так. Первичное повреждение происходит под действием гомоцистеина, который вызывает образование «царапин» на внутренней выстилке сосудов. Защищаясь, организм пытается «заклеить» поврежденное место сначала кровяными тромбами, затем бляшками холестерина. Неровность внутренней поверхности сосуда создает условия для накопления еще больших количеств холестерина, ведет к уплотнению и закупориванию сосудов.

Открытие роли гомоцистеина
В конце 1960-х годов врач Kilmer McCully заподозрил связь между гомоцистеином и заболеваниями артерий. Но большинство врачей были слишком сконцентрированы на холестерине, чтобы обратить на это внимание. Kilmer McCully обнаружил эту взаимосвязь, когда изучал редкое генетическое нарушение, проявляющееся гомоцистинурией. Дети, родившиеся с этим нарушением, не имеют достаточного количества фермента, обезвреживающего гомоцистеин, и его концентрация в крови достигает чрезвычайно высоких значений. Без лечения эти дети обычно умирают в раннем возрасте от сердечных приступов или инсультов. На вскрытии умерших McCully обнаружил, что сосуды жертв были повреждены и утолщены, как у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями старческого возраста. Тогда он предположил, что если высокие концентрации гомоцистеина способны повреждать молодые сосуды, то меньшие их концентрации, действующие на протяжении более длительного времени, могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания у взрослых.

Роль гомоцистеина в возникновении сердечно-сосудистых болезней объясняет многие явления, которые не могли быть объяснены холестерином. Стало возможным даже объяснить рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в последние два десятилетия, который совпал с более активным использованием гормональных противозачаточных средств.

Повышенный уровень гомоцистеина может не только повреждать стенки сосудов, но и участвует в процессах окисления холестерина, и усиливает тромбообразование.

Образование гомоцистеина опосредует воздействие ряда факторов, которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Например, такие факторы как курение и пониженный уровень физической активности также приводят к повышению уровней гомоцистеина.

В семьях, где несколько человек больны сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможна генетическая обусловленность этого, поскольку примерно у каждого восьмого человека имеется такой вариантгена, которому соответствует менее активный фермент, обезвреживающий гомоцистеин.

Согласно оценкам, если бы удалось снизить уровень гомоцистеина на 40%, то это привело бы к сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. При этом 40% мужчин старше 40 лет и 32% женщин старше 50 лет имеют повышенный уровень гомоцистеина и, следовательно, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, гомоцистеин, образующийся в избыточном количестве при курении и употреблении кофе, может повреждать стенки сосудов, стимулирует синтез холестерина, приводя к тому, что называется атеросклерозом, что в свою очередь существенно повышает риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Повышенный уровень гомоцистеина также сопровождается повышенным склеиванием тромбоцитов, образованием нитей фибрина, скоплением налета на стенках артерий, что ухудшает поступление крови в жизненно важные органы.

Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера — это дегенеративное заболевание головного мозга, которое приводит к расстройству памяти, а впоследствии и всех остальных психических функций. Возникновение болезни Альцгеймера связывают с дефицитом двух важнейших нутриентов — витамина В12 и фолиевой кислоты. Недостаток этих витаминов, как считают исследователи, может влиять на уровень тех веществ, которые участвуют в передаче сигнала в головном мозге.

Другое исследование обнаружило, что болезнь Альцгеймера может быть вызвана нерегулируемым делением клеток головного мозга. Этим болезнь Альцгеймера напоминает мегалобластную анемию, развивающуюся при дефиците фолиевой кислоты или цианкобаламина (витамина В12) или их обоих. Исследования свидетельствуют, что гомоцистеин также оказывает воздействие на клетки и под его влиянием запускается их бесконтрольное деление. Считается также, что гомоцистеин может оказывать токсическое действие на нервные клетки.

По-видимому, есть общие механизмы и в том, как развиваются болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания. По крайней мере, известно, что среди тех, кто болен болезнью Альцгеймера, 80% страдают сердечно-сосудистым заболеванием, именуемым артериосклерозом. Это повреждение артерий, то есть исходящих от сердца сосудов, которое вызвано либо отложением жироподобных веществ, либо дегенерацией стенки сосуда. Болезнь Альцгеймера может отчасти объясняться тем, что ухудшается кровоснабжение головного мозга и снабжение его важными питательными веществами.

В проекте, который был запущен в 1988 году и длился 10 лет (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_198000/198052.stm), у пациентов, потребление витамина В12 у которых было ниже нормы, болезнь Альцгеймера развивалась в 4 раза чаще, а у тех, кто имел недостаточное потребление фолиевой кислоты — в 3 раза чаще.

По данным исследований последних лет, повышенный уровень гомоцистеина также связывают с болезнью Альцгеймера и деменцией. Упомянутое выше исследование обнаружило, что при повышенной концентрации гомоцистеина в крови, болезнь Альцгеймера развивалась в 4,5 раза чаще.

Другое исследование на более чем 1000 человек (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1821000/1821147.stm) показало, что у лиц с повышенным уровнем гомоцистеина вероятность развития болезни Альцгеймера была в два раза выше, чем у остальных, и чем выше были концентрации гомоцистеина, тем выше оказывался риск. При этом влияние уровня гомоцистеина было независимым от влияния других факторов (например, возрастных и генетических), для которых была ранее показана связь с болезнью Альцгеймера.

Другие проблемы
Новые чувствительные тесты позволили обнаружить связь между повышенными концентрациями в крови гомоцистеина и такими проблемами, как инсульты, венозная тромбоэмболия, почечная недостаточность. У больных диабетом I типа, то есть инсулин-зависимым диабетом, уровень гомоцистеина оказался на 20% выше, чем у лиц, не имеющих этого заболевания.

Гомоцистеин ибеременность
Повышенные уровни гомоцистеина во время
беременностисвязаны с теми же осложнениями, которые с большей частотой наблюдаются у беременных курильщиц. Это пониженная масса тела новорожденного, спонтанные аборты, мертворождения, отслойка плаценты, дефекты в развитии плода. Кроме того, может наблюдаться патологиябеременностив форме преэклампсии и эклампсии, а также венозной тромбоэмболии.

При курении во времябеременностидаже при нормальном потреблении фолиевой кислоты уровень фолатов (солей фолиевой кислоты) в плазме крови и эритроцитах снижается до таких концентраций, которые создают опасность развития у новорожденного дефектов закрытия нервной трубки (так называемая spina bifida).

Какие факторы влияют на уровень гомоцистеина в организме?
Причинами повышения уровня гомоцистеина могут быть недостаток в рационе фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12, пониженный уровень гормонов щитовидной железы, заболевания почек, псориаз, системная красная волчанка, он также может повышаться у курильщиков, любителей кофе и на фоне приема таких медикаментов, как теофиллин (кстати, родственник кофеина), метотрексат, никотиновая кислота.

Курение
Курение — это давно известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что курение снижает уровень витамина В6 в организме, это приводит к накоплению гомоцистеина и связанным с этим повреждениям сосудов.

Повышение концентраций гомоцистеина в плазме крови опосредует ряд вредных влияний курения на сердечно-сосудистую систему. Поэтому не удивительно, что статистика взаимоотношений «курение — сердечно-сосудистые заболевания» совпадает со статистикой взаимоотношений гомоцистеина с этими заболеваниями.

Уровень гомоцистеина в крови коррелирует с количеством выкуриваемых сигарет: чем больше сигарет выкуривает курильщик, тем выше уровень гомоцистеина.

В исследовании, опубликованном в январе 2002 года в журнале Клинической Кардиологии (http://www.clinicalcardiology.org/briefs/200201briefs/cc25-023.html), изучалось влияние сокращения и прекращения курения на концентрацию гомоцистеина в крови. Оказалось, что только прекращение курения приводит к заметному уменьшению концентрации гомоцистеина, а сокращение количества сигарет не дает такого эффекта, поэтому авторы приходят к выводу, что подход «снижения вреда» курения для сердечно-сосудистой системы не обоснован.

Курение усугубляет вредное воздействие гомоцистеина на сосуды, приводящее их к старению, уплотнению стенок сосудов, что проявляется ишемической болезнью сердца, инсультами.

Алкоголь
Данные относительно влияния потребления алкоголя на связанные с участием гомоцистеина процессы противоречивы.

С одной стороны, некоторые авторы утверждают (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1832000/1832328.stm), что у женщин пожилого возраста, в периоде менопаузы, риск сердечно-сосудистых заболеваний может снижаться на фоне умеренного потребления алкоголя. Группа из 51 женщины, средний возраст которых составил 60 лет, получала в течение восьминедельных периодов различные виды диеты. На фоне содержащих алкоголь диет было обнаружено снижение концентраций в крови липопротеина низкой плотности, или опасного холестерина, и повышение концентрации липопротеина высокой плотности, или полезного холестерина. Согласно оценкам авторов данного исследования, употребление одной дозы алкоголя (10-12 г чистого спирта) в день женщинами пожилого возраста может снизить у них вероятность сердечно-сосудистых заболеваний на 4-5%.

Но, с другой стороны, употребление алкоголя приведет к другим, отрицательным последствиям для здоровья, поэтому некоторые ученые биохимики, например, доктор Abdullah Badawy, консультант по здравоохранению в Кардиффе, считает, что «глупо рекомендовать потребление алкоголя в этой возрастной группе». Кроме того, у этой возрастной группы уровень гомоцистеина ниже, чем в других группах, что служит защитой их от сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому рекомендация им употреблять алкоголь для профилактики не имеет оснований.

С другой стороны, как заявляет Ассоциация по проблемам инсультов (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1709000/1709302.stm), хотя считается, что алкоголь разжижает кровь и препятствует образованию тромбов и жироподобного налета на стенках сосудов, что должно служить профилактике ишемических инсультов, тем не менее, «чрезмерное» потребление алкоголя также повышает вероятность инсультов, как ишемических, так и геморрагических, и сопровождается повышением концентрации гомоцистеина в крови.

Пиво
Авторы другого исследования (http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_727000/727912.stm) в качестве средства снижения концентрации гомоцистеина и, следовательно, риска сердечно-сосудистых заболеваний предлагают использовать пиво, поскольку оно содержит витамин В6. При этом они утверждают, что пиво эффективнее, чем давно обсуждаемое в связи с этим красное вино и этиловый спирт.

Однако, как сказал Andrew Varley из Института Алкогольных Исследований, «существует огромное количество более удачных способов снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем потребление пива». Даже если у конкретной группы людей в конкретных обстоятельствах обнаружено снижение риска какого-то заболевания на фоне потребления алкоголя, это не повод рекомендовать потребление алкоголя для профилактики, поскольку это создаст больше проблем для здоровья, чем сможет решить.

Кофе
Недавно норвежские исследователи пришли к выводу, что курение и потребление кофе — это надежный путь к сердечно-сосудистым заболеваниям. В связи с этим обсуждался вопрос о том, какие же именно вещества, содержащиеся в кофе, приводят к повышению содержания гомоцистеина. Высказывалось предположение, что это обусловлено терпенами, от которых можно освободиться, если фильтровать кофе. Однако впоследствии данное предположение было отвергнуто, поскольку был сделан вывод, что современные технологии приготовления кофе не делают его менее опасным в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

Было обнаружено, что потребление кофе замедляет метаболизм триметилглицина, присутствие которого в рационе может облегчать обезвреживание гомоцистеина.

Использование гормональных противозачаточных средств
Открытие роли гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний сделало возможным объяснение их роста у женщин в последние два десятилетия, что совпало с более активным использованием гормональных противозачаточных средств. Витамин В6 помогает организму обезвредить гомоцистеин, однако противозачаточные средства снижают уровень витамина В6 в организме и повышают уровень гомоцистеина.

Как исследователи предлагают снижать уровень гомоцистеина?
Согласно некоторым исследованиям, уровень гомоцистеина может быть снижен при достаточном употреблении такого витамина, каким является фолиевая кислота. Витамины В12 и В6 также оказывают положительное влияние. Это может быть достигнуто посредством диеты с богатым содержанием овощей и злаков, что также снижает как концентрацию гомоцистеина в крови, так и риск таких заболеваний, как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака и инсульт.

Фолиевая кислота
Акцент обычно делается именно на фолиевой кислоте, поскольку витамины В12 (если человек не является строгим вегетарианцем) и В6 проще получать с обычной диетой. Фолиевая кислота является чрезвычайно важным компонентом рациона. Она обеспечивает точность синтеза молекулы ДНК и, следовательно, уменьшает количество ошибок в возникающих клетках в активно растущих и обновляющихся тканях. Поэтому в последние годы обращается особое внимание на использование фолиевой кислоты беременными женщинами для предотвращения дефектов закрытия нервной трубки и других врожденных пороков.

Недостаток фолиевой кислоты приводит к тому, что фермент 5,10-тетрагидрофолатредуктаза, обеспечивающий превращение гомоцистеина в метионин, не выполняет этого в достаточном объеме. Люди пожилого возраста могут в три раза сократить риск инсультов, тромбозов и сердечных болезней, если они увеличат потребление фолиевой кислоты. В исследовании, проводившемся на 300 мужчинах и женщинах 65-74 лет, было обнаружено снижение концентрации гомоцистеина лишь у тех, кто принимал 400-600 мкг фолиевой кислоты в сутки.

Однако влияние повышенного потребления фолиевой кислоты может оказывать неоднозначное влияние. По одним данным, это безопасно. По другим, чрезмерное количество фолиевой кислоты может уменьшить всасывание витамина В12, недостаток которого может приводить к необратимым поражениям нервной системы. Кроме того, дефицит обоих этих витаминов может быть причиной анемии. И анемия может диагностироваться как анемия, вызванная недостатком фолиевой кислоты, но на самом деле она может быть связана с маскируемым фолиевой кислотой недостатком витамина В12. И даже если дефицит витамина В12 не настолько серьезен, чтобы вызвать анемию, тем не менее, он может стать причиной необратимых расстройств в нервной системе. Другое опасение, высказываемое исследователями в отношении профилактического использования фолиевой кислоты у пожилых людей, состоит в том, что она может способствовать росту имеющихся злокачественных новообразований.

Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium — лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.

Но многочисленные исследования указывают на то, что люди разных возрастов и культур испытывают дефицит фолиевой кислоты. В одном исследовании обнаружен дефицит фолиевой кислоты у 63% здоровых людей пожилого возраста и у 83% пожилых людей, находящихся на стационарном лечении.

В другом исследовании у испанцев пожилого возраста дефицит фолиевой кислоты коррелировал с нарушениями психического статуса и пониженной способностью к выполнению ежедневной работы.

Для устранения таких дефицитов фолиевая кислота нередко добавляется в сухие завтраки, а британское правительство, например, рассматривает вопрос о добавлении фолиевой кислоты в мучные изделия с тем, чтобы защитить от врожденных дефектов детей, чьи матери не планировалибеременностьи обнаружили ее неожиданно для себя.

В США фолиевая кислота с 1998 года добавляется в базовые продукты питания, в частности, в хлеб, так как это служит профилактике болезни Альцгеймера.

Витамин В12
Цианкобаламин, как правильно называется витамин В12, чрезвычайно важен для кроветворения и деятельности нервной системы.

Витамин В12 присутствует во всем, что движется, но его количество понижается при использовании антибиотиков, которые нередко могут применяться в фермерских хозяйствах.

Витамин В6
Хотя витамин В6 встречается во множестве пищевых продуктов, обработка пищи, консервирование и замораживание быстро разрушают его. Проведенный в 1980 году опрос показал, что половина опрошенных американцев получают В6 в количестве, не достигающем рекомендованной суточной дозы. В западных странах витамин В6 нередко добавляется к продуктам, которые используются в форме полуфабрикатов или сухих завтраков.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний все более становится функцией образа жизни
Таким образом, обнаруженная исследователями роль аминокислоты гомоцистеина в возникновении сердечно-сосудистых, да и ряда других заболеваний делает ранее непонятные и загадочные процессы управляемыми. Очевидно, что всем тем, кого волнует отягощенная сердечно-сосудистыми заболеваниями наследственность и кому хочется дольше сохранять чистоту сосудов и ясность разума, теперь есть что предложить — это богатая овощами, фруктами и злаками диета и, конечно же, устранение таких давно известных зол, как алкоголь и табак, включая пассивное курение. Кофе также заслуживает пристального внимания и осторожного отношения по принципу «лучше меньше».

§

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия — это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов.К последним относятся: беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерствеявляются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

·Дефицит антитромбина III

·Дефицит протеина С

·Дефицит протеина S

·Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

·Мутация гена протромбина G20210А

·Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

·в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

·достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;

·рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;

·тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;

·повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;

·раннее начало преэклампсии, http://hermes.ihep.su:8001/blizzard/Aku/AFS/hellp_s.html

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III — естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу — инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным — 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1.I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

2.II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

·тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);

·привычное невынашивание беременности;

·антенатальная гибель плода;

·тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства.При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С — естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С — сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором — протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1.I тип — снижение количества протеина С;

2.II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

·привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

·венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

·некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

·повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

·практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S — неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах — свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1.I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;

2.II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название — «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве — почти в 90 раз. Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

·Острые тромбозы при беременности — гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин — далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.

·Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе — гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений

·При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии — низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.

·После родов — гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210Aхарактеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы — в возрасте 20-25 лет — с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза)является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов — пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина (вит В12), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбрионахорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.

Источник: http://www.babyplan.ru/blog/5407/entry-55587-trombofilicheskie-prichiny-nevynashivaniya-beremennosti/#ixzz2gpWUzIX6

Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает вероятность возникновения тромбов в несколько раз.

Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях, которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.

Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости использования профилактической терапии, направленной на предотвращение формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых осложнений.

Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев тромбоза, сопутствующих заболеваний.

Синонимы русские

Первичная тромбофилия, наследственная тромбофилия, врожденная тромбофилия, вторичная тромбофилия, приобретенная тромбофилия.

Синонимыанглийские

Hypercoagulability, coagulability, hypercoagulable state, hereditary thrombophilia, familial thrombophilia, primary thrombophilia, acquired thrombophilia, secondary thrombophilia.

Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает вероятность возникновения тромбов в несколько раз.

Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях, которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.

Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости использования профилактической терапии, направленной на предотвращение формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых осложнений.

Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев тромбоза, сопутствующих заболеваний.

Симптомы

Большинство пациентов не знают о наличии у них тромбофилии до тех пор, пока не возникнет тромбоз или другие нарушения свертывания крови. Чаще всего при появлении тромба появляются следующие симптомы:

§Отек, покраснение, болезненность, онемение голеней и стоп

§Одышка

§Затруднение дыхания

§Кашель с кровью

§Боль в груди при глубоком вдохе

§Учащенное сердцебиение

§Повторяющиеся выкидыши и другие нарушения течения беременности

Общая информация о заболевании

Тромбофилия представляет собой состояние, при котором сгустки в крови образуются легче, чем в норме. Это происходит за счет изменения соотношения свертывающих и противосвертывающих факторов. ­­­­

Нормальный процесс свертывания крови необходим для предотвращения кровотечений и заключает­­­­­­­­­ся в формировании сгустков, которые закупоривают поврежденный сосуд. Процесс формирования сгустка происходит за счет взаимодействия ряда активных веществ – так называемых факторов свертывания. Существуют и противосвертывающие факторы, необходимые для предотвращения избыточного свертывания крови. При тромбофилии баланс этих веществ нарушен – либо повышается количество факторов свертывания, либо снижается количество противосвертывающих веществ. Это может привести к формированию тромбов – сгустков в просвете сосудов (вен или артерий), которые могут закупоривать просвет сосуда, нарушая таким образом кровоснабжение органов и тканей.

Тромбофилии делят на:

§Врожденные (наследственные, первичные). Это тромбофилии, которые обусловлены наличием аномалий в генах, содержащих информацию о белках, участвующих в свертывании крови. Чаще всего встречается дефицит антитротромбина III, протеинов C и S, аномалия фактора V (мутация Лейден), аномалия протромбина G 202110А.

§Дефицит антитромбина III. При этом заболевании нарушен синтез антитромбина III. Является одним из самых распространенных заболеваний среди всех наследственных нарушений свертывания крови. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это значит, что передача дефектного гена от родителей к детям происходит независимо от пола, и при наличии хотя бы одного дефектного гена из двух у человека возникнет тромбофилия. Однако ген имеет частичную пенетрантность (проявление), то есть даже при наличии у человека дефектного гена вероятность возникновения тромбоза может быть разной. Антитромбин III – важнейший компонент противосвертывающей системы. Он образует соединения с тромбином, что приводит к их взаимной инактивации. Тромбин – это белок, который участвует в образовании тромба, стимулирует тромбоциты и клетки сосудистой стенки.

§Дефицит протеинов С и S. Протеин С – это белок, который синтезируется в печени. Он активируется тромбином и при взаимодействии с другим важным компонентом крови – протеином S – ограничивает процесс тромбообразования за счет разрушения факторов свертывания V и VIII и прекращения образования фибрина. Таким образом, протеины С и S регулируют интенсивность свертывающей системы крови. Их дефицит приводит к избыточному тромбообразованию.

§Аномалия фактора V (мутация Лейден). При этом заболевании появляется дефект в гене, несущем информацию о пятом факторе свертывания крови. В результате фактор V становится устойчивым к разрушающему действию протеина C. Фактор V является фактором свертывания и участвует в образовании тромбина. При увеличении его количества риск возникновения тромбов повышается.

§Аномалия протромбина. При этом заболевании увеличивается синтез протромбина – предшественника тромбина. В результате активность свертывающей системы крови увеличивается. При подобном нарушении синтеза протромбина часто встречаются не только венозные тромбозы, но и тромбы в артериях сердца и головного мозга, что может привести к инфарктам и инсультам у людей моложе 50 лет.

§Приобретенные. К ним относятся тромбофилии, которые возникли в результате других заболеваний или приема лекарственных препаратов.

§Антифосфолипидный синдром. Это состояние, при котором в организме образуется избыточное количество белков (антител), которые разрушают фосфолипиды – важные компоненты мембраны нервных клеток, тромбоцитов и клеток стенки сосудов. В результате разрушения этих клеток выделяются активные вещества, которые нарушают нормальное взаимодействие свертывающей и противосвертывающей систем крови. В результате возникает повышенная свертываемость и склонность к образованию тромбов. Большое количество антител к фосфолипидам образуется при злокачественных опухолях, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях, при приеме оральных контрацептивов.

§Миелопролиферативные заболевания. Это заболевания, при которых костный мозг продуцирует избыточное количество клеток крови. Например, при полицитемии увеличивается количество эритроцитов, при тромбоцитемии – тромбоцитов. В результате меняется вязкость крови и нарушается ее ток по сосудам. Это может привести к повышенному тромбообразованию.

§Приобретенный дефицит антитромбина III. Возникает при нарушении синтеза этого фактора или при избыточном его разрушении. Например, при заболеваниях печени, дефиците витамина К нарушается образование антитромбина III, при нефротическом синдроме нарушается работа почек и происходит потеря белков, в том числе антитромбина, с мочой.

§Тромбофилия может встречаться при заболеваниях, которые сопровождаются повреждением сосудов. Например, при сахарном диабете. Сахарный диабет – это хроническое заболевание, которое сопровождается уменьшением уровня гормона инсулина и, как следствие, увеличением уровня глюкозы в крови. Механизм повреждения сосудов при сахарном диабете до конца не выяснен, однако известно, что глюкоза токсически действует на клетки стенки сосудов. Это приводит к выделению факторов свертывания, нарушению тока крови и избыточному тромбообразованию.

Наиболее частыми вариантами проявления тромбофилии являются:

§Тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются глубокие вены нижних конечностей и таза. Тромб нарушает отток крови от конечностей, что проявляется отеком, болезненностью, онемением. В некоторых случаях тромб может оторваться и с током крови попасть в легочную артерию, что может привести к тяжелому осложнению – тромбоэмболии легочной артерии.

§Тромбоэмболия легочной артерии. Оторвавшиеся тромбы (эмболы) закупоривают просвет ветвей легочной артерии, что приводит к нарушению работы легких, ухудшению газообмена. Возникает одышка, учащается сердцебиение. Может возникнуть инфаркт (некроз, омертвение) участка легкого, что проявляется болью в груди, кашлем с кровью.

§Реже происходит образование тромбов в артериях, что может проявляться инсультом (нарушением мозгового кровообращения), инфарктом миокарда (нарушением кровоснабжения и гибелью клеток сердечной мышцы), нарушением плацентарного кровообращения во время беременности с развитием ряда тяжелых осложнений. Чаще всего в результате нарушения кровотока в плаценте возникает привычное невынашивание беременности (то есть невынашивание трех и более беременностей подряд), может произойти внутриутробная гибель плода.

Кто в группе риска?

§Мужчины

§Люди старше 60 лет

§Люди, у родственников которых наблюдались случаи наследственных тромбофилий

§Беременные женщины

§Женщины, принимающие оральные контрацептивы

§Люди с онкологическими, аутоиммунными, обменными заболеваниями

§Люди, недавно перенесшие тяжелые инфекции, травмы, операции

Диагностика

Основой диагностики тромбофилий являются лабораторные исследования. Они должны проводиться через несколько недель после перенесенного эпизода тромбоза и вне приема препаратов, влияющих на свертывание крови.

Лабораторная диагностика:

§Общий анализ крови. При тромбофилии может наблюдаться полицитемия, то есть повышенное количество эритроцитов, а также тромбоцитоз – повышенное количество тромбоцитов. Гематокрит (отношение объема эритроцитов к общему объему крови) может быть повышен. Эти изменения могут наблюдаться при полицитемии, тромбоцитемии.

§Д-димер. Это вещество, которое образуется при разрушении тромба. Д-димер является показателем активности тромбообразования и разрушения тромбов в крови. При тромбофилии может быть повышен.

§Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Это анализ, имитирующий естественный процесс свертывания и позволяющий оценить активность факторов свертывания. При тромбофилии АЧТВ может быть снижено, что указывает на повышенную свертываемость крови. Это может наблюдаться при заболеваниях печени, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном синдроме, дефиците витамина К (витамина, который участвует в синтезе белков свертывающей системы крови).

§Антитромбин III. Это антикоагулянт, то есть вещество, которое активирует противосвертывающую систему. При тромбофилии активность антитромбина III может быть снижена. Это может происходить при хронических заболеваниях печени, дефиците витамина К, диссеминированном внутрисосудистом свертывании (состоянии, возникающем после инфекций, ожогов, травм, при котором активируется процесс внутрисосудистого свертывания крови).

§Тромбиновое время. Исследуют время образования сгустка в плазме крови. При тромбофилии тромбиновое время может быть снижено. Это может наблюдаться при антифосфолипидном синдроме.

§Фибриноген. Один из основных элементов свертывающей системы крови. При тромбофилии фибриноген может быть повышен. Фибриноген может быть повышен при инфекциях, травмах, сахарном диабете, атеросклерозе (хроническом заболевании с образованием бляшек на внутренней поверхности сосудов, развивающееся в результате нарушения жирового обмена).

§Протромбиновый индекс. Анализ используется для оценки скорости свертываемости крови. При тромбофилии может быть повышен. Протромбиновый индекс может увеличиваться за счет врожденной аномалии синтеза протромбина, при приеме оральных контрацептивов, на последних месяцах беременности.

§Волчаночный антикоагулянт. Это специфический белок, разрушающий элементы мембраны клеток сосудов. Наличие его в крови является индикатором повышенной вероятности возникновения тромбозов. Может быть увеличен при аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, васкулите).

§Гомоцистеин. Образуется из аминокислоты метионина. Увеличение уровня гомоцистеина может быть показателем усиления тромбообразования. Уровень гомоцистеина может увеличиваться при дефиците витаминов группы В, курении, малоподвижном образе жизни.

§Антифосфолипидные антитела. Это антитела (белки), разрушающие элементы клеточных мембран. Являются показателем наличия антифосфолипидного синдрома – состояния, при котором наблюдается повышенный риск тромбозов, патология беременности, тромбоцитопения, неврологические и другие нарушения. При тромбофилии в результате антифосфолипидного синдрома могут быть повышены.

§Генетические исследования. Выявление аномалий в генах факторов свертываемости крови 5 и протромбина. Изменение активности этих факторов свертывания является наиболее частой причиной наследственной тромбофилии.

Лечение

Лечениетромбофилии зависит от степени риска возникновения тромбоза. Если риск тромбоза велик и превышает риск развития осложнений от терапии тромбофилии, то врач может назначить:

§Антикоагулянты. Это препараты, уменьшающие свертывающую активность крови.Чаще всего используют варфарин (подавляет синтез факторов свертывания, применяется в виде таблеток) и гепарин (замедляет образование фибрина, входящего в состав тромба, применяется в виде инъекций).

§Низкие дозы аспирина. Уменьшает агрегацию (слипание) тромбоцитов. Часто применяется у женщин с тромбофилией во время беременности.

Профилактика

Специфическая профилактика тромбофилии отсутствует. Большое значение имеет вторичная профилактика, то есть предупреждение развития тромбоза у пациентов с диагностированной тромбофилией.

Рекомендуемые анализы

§http://www.helix.ru/kb/item/02-014

§Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

§Волчаночный антикоагулянт, скрининговый тест (LA1)

§http://www.helix.ru/kb/item/06-016

§Антифосфолипидные антитела IgG

§http://www.helix.ru/kb/item/42-001

§http://www.helix.ru/kb/item/42-002

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
База знаний
Adblock
detector